🚫 Toux et angio-œdème sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion : prise en charge pratique

Définition et physiopathologie

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) constituent une pierre angulaire du traitement de l'insuffisance cardiaque, de la maladie coronarienne et de l'hypertension artérielle. Cependant, leur utilisation s'accompagne d'effets indésirables spécifiques liés à la modulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et à la potentialisation des kinines.

La toux induite par les IEC survient chez 5 à 30 % des patients traités et présente la particularité d'être indépendante de la dose administrée. Sur le plan physiopathologique, l'enzyme de conversion de l'angiotensine est responsable du métabolisme de la bradykinine et d'autres tachykinines, telles que la substance P. L'inhibition de cette enzyme provoque une accumulation de bradykinine, ce qui conduit probablement à une sensibilisation des terminaisons nerveuses sensorielles.

L'angio-œdème sous IEC est un autre effet indésirable médié par la bradykinine, touchant environ 1 % des patients. L'accumulation de bradykinine augmente la perméabilité vasculaire et favorise la survenue d'œdèmes tissulaires.

Parallèlement, la suppression du SRAA induite par les IEC peut provoquer une baisse de la pression artérielle et une azotémie légère lors de l'instauration du traitement. La rétention de potassium peut également devenir problématique, particulièrement en cas de coprescription de suppléments potassiques ou de diurétiques épargneurs de potassium.

Tableau clinique et symptômes

Toux sous IEC

La toux induite par les IEC se manifeste typiquement comme une toux sèche ou minimalement productive. Dans le cadre plus large de la toux chronique réfractaire, les patients peuvent présenter un chatouillement ou une hypersensibilité de la gorge, exacerbés par la parole, le rire ou l'effort physique. Ce tableau s'intègre dans le concept du syndrome d'hypersensibilité de la toux, qui s'apparente à la douleur neuropathique chronique. Il est à noter que ce type de toux touche plus fréquemment les femmes que les hommes et peut persister pendant plusieurs années.

Angio-œdème sous IEC

L'angio-œdème se caractérise par un œdème aigu touchant souvent les tissus sous-cutanés et muqueux, particulièrement au niveau du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge, pouvant engager le pronostic vital par obstruction des voies aériennes.

Autres manifestations cliniques

Les effets indésirables hémodynamiques et rénaux se traduisent cliniquement par des symptômes d'hypotension (fatigue et vertiges) et, dans les cas plus sévères, par une aggravation de la fonction rénale. L'intolérance à l'instauration ou à la titration des antagonistes neurohumoraux (hypotension, insuffisance rénale progressive ou aggravation de l'insuffisance cardiaque) est un marqueur pronostique défavorable, pouvant témoigner d'une transition vers un phénotype d'insuffisance cardiaque avancée.

Évaluation et examen clinique

L'évaluation d'un patient présentant une toux chronique sous IEC doit s'inscrire dans une démarche rigoureuse. La toux chronique avec radiographie thoracique normale est souvent attribuée, à tort de manière exclusive, à la prise d'IEC, à l'écoulement post-nasal, au reflux gastro-œsophagien ou à l'asthme. L'adhésion stricte à cette conception limite la recherche d'étiologies alternatives.

L'examen clinique doit rechercher des indices orientant vers d'autres causes :

• Étiologie naso-sinusienne : recherche d'un écoulement post-nasal, de clignotements de la gorge, d'éternuements et de rhinorrhée. L'examen au speculum peut mettre en évidence des sécrétions mucoides ou purulentes, une muqueuse nasale inflammatoire et œdémateuse, des polypes, ou un aspect en "pavé" de la muqueuse pharyngée postérieure.

• Reflux gastro-œsophagien : recherche de brûlures rétrosternales post-prandiales ou en décubitus, d'éructations, de raucité de la voix et de douleurs pharyngées. Une inflammation glottique observée en laryngoscopie peut évoquer un reflux laryngo-pharyngé, bien qu'il s'agisse d'un signe non spécifique.

• Asthme : l'asthme à toux (sans sibilants ni dyspnée) doit être suspecté si la toux est déclenchée par des expositions typiques d'asthme et résolue à l'arrêt de l'exposition.

En cas d'angio-œdème, l'évaluation clinique doit évaluer rapidement le risque d'atteinte des voies aériennes supérieures.

Diagnostic

Le diagnostic de toux ou d'angio-œdème induit par les IEC repose avant tout sur la clinique et la chronologie d'apparition.

Pour la toux, des critères diagnostiques spécifiques manquent. Le diagnostic est suspecté après l'exclusion d'autres étiologies par des tests diagnostiques ou l'échec d'essais thérapeutiques ciblés. L'exploration de l'asthme peut reposer sur une spirométrie (obstruction variable ou réversible sous bronchodilatateur), un test de provocation bronchique (méthacholine) ou un monitoring du débit expiratoire de pointe à domicile. La bronchite à éosinophiles (éosinophilie de l'expectoration > 3 % sans obstruction ni hyperréactivité bronchique) est un diagnostic différentiel à considérer. Enfin, si les causes communes sont exclues ou en cas d'échec thérapeutique, un scanner thoracique s'impose pour écarter une tumeur, une maladie interstitielle débutante, une bronchectasie ou une infection à mycobactéries atypiques.

Pour l'angio-œdème, le diagnostic est clinique. Des études publiées présentent des résultats contradictoires concernant l'efficacité des antagonistes du récepteur B2 de la bradykinine et de la protéine C1INH dans le traitement spécifique de l'angio-œdème induit par les IEC.

Biomarqueurs et résultats biologiques

Le matériel source ne fournit pas de biomarqueurs spécifiques pour le diagnostic de la toux ou de l'angio-œdème sous IEC.

Cependant, dans le cadre du suivi des patients sous IEC, la surveillance biologique est essentielle. L'évaluation de la fonction rénale (créatinine) et du potassium sanguin doit être réalisée dans un délai de 1 à 2 semaines après l'instauration du traitement ou après toute modification de dose. Une hyperkaliémie ou une insuffisance rénale sévère peut nécessiter une adaptation thérapeutique. La concentration de monoxyde d'azote dans l'air exhalé peut être mesurée pour détecter une inflammation éosinophilique des voies aériennes, bien que cela ne soit pas spécifique à la prise d'IEC.

Traitement et prise en charge

Prise en charge de la toux sous IEC

Tout patient présentant une toux chronique inexpliquée et recevant un IEC doit bénéficier d'une période d'arrêt test du médicament, indépendamment du délai écoulé entre l'introduction de l'IEC et l'apparition de la toux. L'absence de diminution de la toux après un mois d'arrêt argue fortement contre cette étiologie.

En cas de confirmation, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) constituent l'alternative de choix, car ils n'entraînent pas de toux.

Prise en charge de l'angio-œdème sous IEC

En cas d'intolérance aux IEC liée à la toux ou à l'angio-œdème, les ARA sont recommandés en ligne thérapeutique suivante. Bien que l'angio-œdème sous ARA soit moins fréquent, des cas ont été rapportés.

Prise en charge de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale

Si l'intolérance aux IEC se manifeste par une hyperkaliémie ou une insuffisance rénale, les patients sont susceptibles de présenter les mêmes effets indésirables sous ARA. Dans ce cas, l'association hydralazine-isosorbide dinitrate (H-ISDN) peut être envisagée, bien que l'observance soit souvent médiocre en raison du nombre important de comprimés et de la fréquence des effets indésirables.

Pour gérer la rétention potassique, si le patient reçoit des suppléments potassiques ou des diurétiques épargneurs de potassium, un ajustement est nécessaire. En cas d'hyperkaliémie non responsive, une réduction de la dose d'IEC peut être envisagée, ou l'ajout d'un agent chélateur du potassium (comme le patiromère) pour permettre la poursuite du traitement.

Gestion de l'hypotension et de l'azotémie

Les baisses de pression artérielle et l'azotémie légère à l'initiation sont généralement bien tolérées. En cas d'hypotension symptomatique (vertiges) ou d'altération sévère de la fonction rénale, la dose du diurétique doit être diminuée en l'absence de rétention hydrosodée significative. À l'inverse, en présence d'une rétention hydrosodée, la dose de l'IEC, de l'ARA ou de l'ARNI doit être réduite.

Médicaments, posologies et aspects pratiques

Alternatives aux IEC : les ARA

Les ARA doivent être initiés aux doses de départ usuelles, puis augmentés par paliers en doublant la dose tous les 3 à 5 jours. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémie doivent être réévaluées dans les 1 à 2 semaines suivant l'instauration et surveillées de près après chaque modification posologique. L'objectif est d'atteindre les doses cibles validées par les essais cliniques ou la dose maximale tolérée.

L'essai HEAAL a démontré la supériorité d'une dose élevée de losartan (150 mg par jour) par rapport à une dose faible (50 mg par jour) sur le critère composite de décès ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR 0.90, IC 95 % 0.82 à 0.99, P = .027). Bien que les effets indésirables fussent plus fréquents à forte dose, ils ont rarement conduit à l'arrêt définitif du traitement.

Autres options thérapeutiques

Pour les patients intolérants aux IEC et aux ARA, l'association H-ISDN est une alternative, bien que son utilisation pratique soit entravée par un fardeau thérapeutique élevé et une forte incidence d'effets indésirables.

Recommandations des sociétés savantes

Les recommandations internationales (EU, ACC/AHA/HFSA) établissent les principes suivants :

• Les ARA sont recommandés (indication de classe I) pour les patients symptomatiques et asymptomatiques présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %, intolérants aux IEC pour des raisons autres que l'hyperkaliémie ou l'insuffisance rénale (toux, rash cutané, angio-œdème).

• L'efficacité des ARA chez les patients intolérants aux IEC est soutenue par des données cliniques agrégées (essais CHARM-Alternative, Val-HeFT, ELITE-II).

• L'ajout de candésartan à un IEC (essai CHARM-Added) réduit le critère composite de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR 0.85, IC 95 % 0.75 à 0.96), mais augmente l'incidence de l'hyperkaliémie (passant de 0.7 % à 3.4 %).

• Les patients diabétiques ou atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive doivent recevoir les IEC ou ARA comme thérapie fondamentale de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (HFrEF), selon les lignes directrices consensuelles.

• Les antagonistes neurohumoraux (IEC/ARA) sont recommandés pour tous les patients HFrEF, indépendamment de la charge symptomatique, et doivent être titrés aux doses prouvées cliniquement bénéfiques ou à la dose maximale tolérée.

• Chez les patients âgés, les directives ACC/AHA et ESC insistent sur l'application des mêmes stratégies diagnostiques et thérapeutiques que chez les patients plus jeunes, tout en tenant compte des comorbidités pour individualiser le choix pharmacologique.

Pronostic et suivi

Le pronostic de la toux sous IEC est bénin une fois le médicament arrêté et substitué par un ARA. L'angio-œdème, en revanche, constitue une urgence potentielle nécessitant l'arrêt définitif des IEC.

Sur le plan cardiologique, l'incapacité à tolérer l'instauration ou la titration des antagonistes neurohumoraux en raison d'hypotension, d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale progressive est un marqueur pronostique péjoratif. Cela peut témoigner d'une transition vers un phénotype d'insuffisance cardiaque avancée.

Le suivi du patient sous ARA (en remplacement de l'IEC) doit être rigoureux. Les données de larges registres américains et européens suggèrent que la thérapie médicale guidée par les recommandations pour les patients HFrEF est fréquemment sous-utilisée et sous-dosée. Il existe donc une marge d'amélioration considérable de la qualité des soins. En ambulatoire, chez les patients stables, la pharmacothérapie peut être augmentée toutes les 2 semaines selon la tolérance, à condition de l'absence de symptômes d'hypotension (fatigue, vertiges). Le suivi rapproché de la pression artérielle, de la fonction rénale et de la kaliémie est impératif après chaque ajustement posologique.

Légende : IEC = inhibiteur de l'enzyme de conversion ; ARA = antagoniste des récepteurs de l'angiotensine ; ARNI = inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine ; ARM = antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes ; iSGLT2 = inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 ; TRC = thérapie de resynchronisation cardiaque ; DAI = défibrillateur automatique implantable ; NNT = nombre de patients à traiter pour prévenir un événement.

Notes : ^a Le bénéfice de l'ARNI était incrémental par rapport à celui atteint avec un IEC. Pour les autres médicaments, les bénéfices sont basés sur des comparaisons avec un placebo dans des études randomisées contrôlées. ^b Le bénéfice de la thérapie hydralazine-nitrate était limité aux patients afro-américains dans cet essai.