🚫 Allongement acquis du QT et arythmies médicamenteuses

Définition et physiopathologie

L'allongement acquis de l'intervalle QT et les arythmies qui en découlent, notamment les torsades de pointes (TdP), constituent une entité clinique multifactorielle. La physiopathologie repose sur une prolongation de la repolarisation ventriculaire qui permet la récupération des courants entrants dépendants du temps, créant ainsi des post-dépolarisations précoces (EAD). Ces EAD sont à l'origine d'extrasystoles ventriculaires (PVC) et génèrent une hétérogénéité de la repolarisation facilitant les phénomènes de réentrée.

Les épisodes de TdP sont généralement déclenchés par un ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie) ou par une pause induite par une extrasystole ventriculaire. Sur le plan pharmacologique, les médicaments qui bloquent le courant potassique repolarisant IKr sont les plus fréquemment impliqués. Les médicaments antiarythmiques de classe IA (quinidine, procainamide, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dronédarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) sont des pourvoyeurs classiques, bien que l'amiodarone prolonge l'intervalle QT mais provoque rarement des torsades de pointes. De nombreux médicaments non antiarythmiques possèdent également une capacité de blocage du IKr (antipsychotiques, antibiotiques, antifongiques, antidépresseurs, antiémétiques, antihistaminiques, opioïdes comme la méthadone, et le stimulant gastrointestinal cisapride).

Les effets proarythmiques peuvent se manifester par une augmentation de la fréquence d'une arythmie préexistante, la pérennisation d'une arythmie précédemment non soutenue (pouvant la rendre incessante), ou l'apparition de nouvelles arythmies. Les événements proarythmiques surviennent souvent dans les jours suivant l'initiation d'un médicament ou l'ajustement de sa posologie. Une autre forme de proarythmie, tardive, peut survenir bien après le début du traitement, liée à une exacerbation du retard de conduction myocardique régional causé par l'ischémie et à des concentrations médicamenteuses hétérogènes favorisant la réentrée. Les interactions médicamenteuses augmentant les concentrations de l'agent incriminé ou de ses métabolites, notamment via l'inhibition du cytochrome P450, sont également des causes précipitantes fréquentes.

Tableau clinique et symptômes

Les patients présentant un syndrome du QT long acquis ou des torsades de pointes se manifestent typiquement par des lipothymies, des syncopes ou un arrêt cardiaque. Les épisodes soutenus de TdP peuvent dégénérer en fibrillation ventriculaire (FV), nécessitant alors une défibrillation immédiate. Les extrasystoles ventriculaires et les accès de tachycardie ventriculaire (TV) non soutenue précèdent souvent les épisodes de TV soutenue. Dans le contexte de la toxicité de la digitaline, les symptômes systémiques peuvent inclure des nausées et une anorexie, associés à des troubles de la conduction et des arythmies.

Évaluation et examen clinique

L'évaluation clinique d'un patient suspect d'allongement acquis du QT doit intégrer la recherche de facteurs de risque correctables et non correctables. L'examen clinique et l'interrogatoire visent à identifier les médicaments en cours (notamment les diurétiques de l'anse et les thiazidiques pouvant causer des anomalies électrolytiques), les comorbidités cardiovasculaires préexistantes, et les antécédents personnels de syncope ou de TdP médicamenteuse, ainsi que les antécédents familiaux de mort subite (suspectant un syndrome du QT long congénital ou un polymorphisme génétique).

Les facteurs de risque d'allongement du QT et de torsades de pointes induits par les médicaments se répartissent comme suit :

Diagnostic (ECG, imagerie, électrophysiologie)

Électrocardiogramme

Les limites supérieures normales de l'intervalle QTc dans la population générale sont de 450 ms chez l'homme et de 460 ms chez la femme. Bien qu'il n'existe pas de seuil précis de QTc auquel les torsades de pointes surviennent, un QTc ≥ 500 ms est associé à un risque deux à trois fois plus élevé de TdP, tandis que les TdP surviennent rarement lorsque le QTc est < 500 ms. Le syndrome du QT long acquis est généralement défini par un QTc > 500 ms ou par une augmentation de > 60-70 ms par rapport à la valeur de base induite par un médicament. Un allongement du QTc > 480 ms nécessite une surveillance plus étroite. Des modifications du QT de > 60 ms par rapport à la baseline ne devraient pas influencer les décisions thérapeutiques de manière systématique si le QTc reste < 500 ms.

La correction de l'intervalle QT selon la formule de Fridericia (QTcF = QT/3√RR) est recommandée, particulièrement chez les patients atteints de cancer ou présentant une tachycardardie sinusale, car la formule de Bazett surestime le QT à des fréquences cardiaques élevées.

À l'ECG, les torsades de pointes présentent souvent une séquence d'initiation caractéristique dite "dépendante de la pause" : une extrasystole ventriculaire prématurée induit une pause, suivie d'un battement sinusal ayant un intervalle QT plus long et une interruption de l'onde T par la PVC qui constitue le premier battement de la TV polymorphe. Après défibrillation, l'intervalle QT peut paraître plus court en réponse à la tachycardie et à l'administration de catécholamines, ce qui peut masquer la cause initiale.

D'autres modifications ECG spécifiques à la toxicité médicamenteuse peuvent être observées :

• L'effet digitalique se caractérise par un aspect "en cuillère" du complexe ST-T et un raccourcissement de l'intervalle QT. En cas de toxicité, un "group beating" avec raccourcissement des intervalles R-R peut évoquer une tachycardie jonctionnelle non paroxystique avec bloc de sortie de type Wenckebach.

• L'inactivation des canaux sodiques par les agents de classe I (ex. quinidine, flécaïnide) provoque un élargissement du QRS.

• Les psychotropes (antidépresseurs tricycliques, phénothiazines) avec des propriétés de type classe IA peuvent causer un élargissement du QRS et du QT(U). Un décalage axial droit de l'axe frontal du QRS terminal (40 dernières ms) peut être un marqueur utile de surdosage aux antidépresseurs tricycliques.

Électrophysiologie

Les études électrophysiologiques (EEP) ont des indications limitées dans l'évaluation du syndrome du QT long acquis. Elles sont jugées inappropriées chez les patients présentant un allongement acquis du QT avec des symptômes étroitement liés à une cause ou un mécanisme identifiable. L'EEP peut être envisagée de manière équivoque (Classe II) pour identifier l'effet proarythmique d'un médicament chez les patients ayant présenté une TV soutenue ou un arrêt cardiaque sous traitement, ou chez les patients ayant des anomalies équivoques de la durée du QT ou de la configuration de l'onde T-U avec syncope, où l'effet des catécholamines pourrait révéler une anomalie distincte du QT.

Biomarqueurs et résultats biologiques

Le bilan biologique vise principalement à identifier et corriger les anomalies électrolytiques. L'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie sont des facteurs précipitants majeurs des TdP. Une élévation rapide de la kaliémie extracellulaire peut également conduire à une asystolie. D'autres causes réversibles d'allongement du QT dépistables biologiquement incluent l'hypothyroïdie.

Traitement et prise en charge

Phase aiguë

Les épisodes soutenus de torsades de pointes nécessitent une défibrillation immédiate. En cas d'épisodes récurrents, l'administration intraveineuse de 1 à 2 g de sulfate de magnésium par infusion rapide est efficace pour supprimer les TdP, et ce même en l'absence d'hypomagnésémie. Le magnésium peut être répété si nécessaire pour supprimer les PVC et la TV non soutenue.

Si le magnésium seul s'avère inefficace, la fréquence cardiaque doit être augmentée à l'aide d'une infusion d'isoprénaline (isoprotérénol) ou par entraînement électrosystolique transveineux, avec un objectif de 100 à 120 dépolarisations/min afin de supprimer les PVC et les récidives de TV polymorphe. Ces manœuvres permettent de gagner du temps pour corriger les troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie) et la bradycardie, et pour arrêter les médicaments en cause. Le raccourcissement de l'intervalle QT peut rester en retard de plusieurs jours par rapport à l'excrétion complète du médicament.

Prise en charge au long cours et suivi

À long terme, les patients ayant présenté des torsades de pointes doivent être considérés comme ayant une susceptibilité particulière, justifiant l'évitement définitif de tous les médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Chez les patients survivant à un arrêt cardiaque subit (SCA) dans un contexte de cause réversible et correctable, le taux de mortalité reste élevé. L'implantation prophylactique d'un défibrillateur automatique implantable (DAI) est associée à une mortalité toutes causes confondues plus faible, à l'exception des arrêts cardiaques survenant en présence d'un infarctus du myocarde aigu. La décision d'implanter un DAI ou d'envisager une ablation par cathéter doit prendre en compte l'espérance de vie, la qualité de vie et les risques de complications. L'amélioration du pronostic de nombreuses maladies malignes augmente le nombre de patients candidats à un DAI, en particulier lorsque l'espérance de vie estimée est supérieure à un an (incluant les patients ayant présenté une mort subite réanimée ou une arythmie ventriculaire sévère due à un médicament allongeant le QT sans alternative thérapeutique disponible).

Médicaments, posologies et aspects pratiques

Antiarythmiques et proarythmies

Les événements proarythmiques peuvent survenir chez 5 à 10 % des patients recevant des agents antiarythmiques. L'insuffisance cardiaque augmente ce risque. Les facteurs identifiant les patients à risque de fibrillation ventriculaire induite par les antiarythmiques incluent une altération de la fonction ventriculaire gauche, un traitement par digitaline et diurétiques, une bradycardie, et un intervalle QT plus long avant traitement. L'ajout de médicaments non antiarythmiques, d'aliments ou de produits en vente libre interagissant avec le métabolisme des antiarythmiques ou avec le QT peut également déclencher une proarythmie.

Contexte de la psycho-oncologie et de la cardiologie

Dans le contexte des traitements anticancéreux, les arythmies ventriculaires sont principalement liées à un allongement du QTc. Les mécanismes incluent des effets directs des médicaments anticancéreux sur l'activité et l'expression des canaux ioniques régulant le potentiel d'action ventriculaire, ainsi que la création d'un substrat arhythmogène permanent par le cancer, l'inflammation systémique, les comorbidités cardiovasculaires préexistantes ou une nouvelle toxicité cardiovasculaire liée au traitement anticancéreux.

Pour les patients asymptomatiques avec arythmies ventriculaires auto-terminées, l'arrêt du médicament n'est pas requis, sauf en présence de facteurs de risque cardiovasculaires additionnels ou d'anomalies ECG persistantes. En cas d'arythmies ventriculaires symptomatiques, une réduction de dose ou l'arrêt du médicament anticancéreux est nécessaire, avec référence à un cardiologue. Les antiarythmiques de classe IA, IC et III sont limités par le risque d'interactions médicamenteuses et d'allongement du QTc. Les bêtabloquants et les antiarythmiques de classe IB sont moins susceptibles de provoquer ces interactions ou cet allongement. Les bêtabloquants sont privilégiés si le médicament anticancéreux est également associé à une dysfonction cardiaque liée au traitement. L'amiodarone est le traitement antiarythmique de choix chez les patients atteints de cardiopathie structurelle et d'instabilité hémodynamique.

Concernant les antipsychotiques (sertindole, amisulpride, ziprasidone, ilopéridone, rispéridone, olanzapine, quétiapine), l'effet d'allongement du QTc est dépendant de la dose et peut être plus fréquent chez la femme en raison de différences pharmacocinétiques. Un ECG 12 dérivations doit être enregistré avant et après l'initiation, puis annuellement. En cas de QTc > 500 ms, le médicament doit être arrêté et remplacé par une alternative avec un potentiel moindre d'allongement du QT, et une évaluation cardiologique pour une prédisposition génétique est recommandée. Pour un allongement intermédiaire (≥ 470 ms chez l'homme ; ≥ 480 ms chez la femme), une réduction de dose ou un changement de molécule peut être envisagé avec une évaluation bénéfice-risque individualisée. Les interactions avec l'amiodarone, le sotalol ou l'érythromycine doivent être évitées.

Pour les antidépresseurs, les antidépresseurs tricycliques (ATC) sont associés à un risque plus élevé d'allongement du QTc comparativement aux antidépresseurs plus récents. Le citalopram et l'escitalopram peuvent augmenter le risque d'allongement du QTc à des doses supérieures à 20 mg par rapport au placebo. En cas de suspicion d'arythmie ventriculaire liée aux antidépresseurs, il est préférable de passer à des médicaments avec une moindre propension à causer des arythmies ventriculaires.

Enfin, la consommation de substances psychoactives présente des risques spécifiques : la méthadone comporte un risque élevé d'allongement du QT et d'arythmies ventriculaires, tandis que le tramadol, le fentanyl et l'oxycodone présentent un risque intermédiaire. La cocaïne peut provoquer diverses modifications ECG, y compris des tableaux de STEMI et des arythmies menaçantes.

Recommandations des sociétés savantes

La prise en charge des arythmies ventriculaires induites par le traitement anticancéreux et du syndrome du QT long acquis doit suivre les recommandations cliniques générales.

• Une consultation cardiologique est conseillée chez les patients ayant un intervalle QTc basal anormal, ceux traités par des médicaments allongeant le QT, ceux développant de nouveaux symptômes cardiaques (syncope, lipothymie, palpitations rapides, ou allongement du QTc avec bradycardie sinusale nouvelle ou bloc auriculo-ventriculaire de haut degré), et ceux présentant un trouble du rythme héréditaire connu.

• Chez les patients traités par des médicaments allongeant le QTc, les électrolytes sériques et autres facteurs de risque doivent être étroitement surveillés et corrigés, et l'administration concomitante d'autres médicaments allongeant le QT doit être évitée dans la mesure du possible.

• Pour certains médicaments anticancéreux, il convient de suivre les recommandations spécifiques du fabricant concernant la surveillance ECG, l'ajustement posologique ou l'arrêt thérapeutique en cas d'allongement du QTc.

• Bien qu'il n'existe pas de recommandations formelles, l'isoprénaline ou l'entraînement électrosystolique temporaire peuvent être bénéfiques chez les patients atteints de cancer présentant un allongement du QTc associé à une bradycardie sévère ou des pauses sinuales.

• Le site web CredibleMeds (https://www.crediblemeds.org) est recommandé comme ressource actualisée pour identifier les médicaments à risque de prolongation du QT.

Pronostic et suivi

Le pronostic des patients présentant un allongement acquis du QT dépend largement de la précocité de l'identification et de la correction des facteurs précipitants. Les patients ayant présenté un épisode de torsades de pointes doivent être éduqués sur l'évitement strict de toute future exposition aux médicaments allongeant l'intervalle QT.

Dans le contexte des traitements anticancéreux, le défi pour les équipes de cardio-oncologie consiste à identifier les patients les plus susceptibles de développer des arythmies ventriculaires, à déterminer si l'arythmie est directement due à une toxicité cardiovasculaire du traitement, à individualiser la stratégie thérapeutique et à optimiser la surveillance clinique pendant le traitement. Pour les patients sous antipsychotiques, un suivi ECG annuel est recommandé au cours du suivi à long terme. La mesure de l'intervalle QT peut être complexe en raison d'anomalies morphologiques des ondes T, nécessitant parfois une consultation experte pour une interprétation correcte.