🚫 Acide bempédoïque : données probantes et utilisation clinique

Définition et justification pharmacologique

L’acide bempédoïque est un hypolipémiant oral à petite molécule utilisé pour réduire le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), en particulier lorsque les statines ne sont pas tolérées ou lorsque le LDL-C reste au-dessus de la cible malgré un traitement à la dose maximale tolérée.

Il s’agit d’un promédicament principalement activé dans le foie par la synthetase-1 des acyl-CoA à très longue chaîne. Cette enzyme activatrice n’est pas exprimée dans le muscle squelettique, caractéristique pharmacologique susceptible de limiter la toxicité musculaire, bien que l’acide bempédoïque agisse dans la même grande voie de synthèse du cholestérol que les statines.

La principale cible moléculaire est l’ATP-citrate lyase (ACL), une enzyme cytosolique située en amont de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase dans la voie de synthèse du cholestérol. L’inhibition de l’ACL réduit la synthèse hépatique du cholestérol et entraîne une diminution du LDL-C, du cholestérol des lipoprotéines autres que de haute densité, de l’apolipoprotéine B et de la protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP).

L’acide bempédoïque active également la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate, qui régule des substrats impliqués dans le métabolisme lipidique et la signalisation inflammatoire. L’ACLY influence en outre la synthèse des acides gras et pourrait intervenir dans la régulation épigénétique par l’intermédiaire de modifications de l’acétylation de l’ADN.

Efficacité hypolipémiante

L’acide bempédoïque est disponible à la dose de 180 mg une fois par jour. La réponse du LDL-C varie selon le traitement de fond :

Chez les patients présentant une maladie vasculaire athéroscléreuse ou une hypercholestérolémie familiale, l’ajout d’acide bempédoïque au traitement par statine a réduit le LDL-C d’environ 16,5 % ; la réduction dans un sous-groupe de patients diabétiques était d’environ 19,1 %.

Le médicament réduit également la hsCRP. Dans une population de patients incapables ou non désireux de prendre des statines, l’acide bempédoïque à 180 mg par jour a entraîné une réduction d’environ 21 % à la fois du LDL-C et de la hsCRP. Les réponses individuelles étant variables, une réévaluation biologique après l’instauration ou l’intensification du traitement est nécessaire.

Données cliniques en faveur d’un bénéfice cardiovasculaire

CLEAR Outcomes

CLEAR Outcomes était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 13 970 patients à haut risque cardiovasculaire incapables ou non désireux de prendre des statines. Environ 70 % étaient en prévention secondaire et 30 % en prévention primaire ; 23 % prenaient une faible dose de statine, définie comme de l’atorvastatine à moins de 10 mg par jour ou une dose équivalente d’une autre statine. Environ 45 % des participants étaient atteints de diabète de type 2.

Après un suivi médian de 40,6 mois, la différence moyenne dans le temps du LDL-C entre l’acide bempédoïque et le placebo était de 0,57 mmol/L (22 mg/dL). Le critère composite d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs — décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou revascularisation coronaire — est survenu chez 819 patients recevant l’acide bempédoïque (11,7 %) et chez 927 patients recevant le placebo (13,3 %).

L’acide bempédoïque a réduit ce critère composite d’environ 13 % :

• Hazard ratio : 0,87

• Intervalle de confiance à 95 % : 0,79–0,96

• P = ,004

D’autres synthèses de l’essai font état d’une réduction de 14 % du même critère composite. Aucune réduction apparente de la mortalité cardiovasculaire considérée séparément n’a été observée :

• Hazard ratio pour la mortalité cardiovasculaire : 1,04

• Intervalle de confiance à 95 % : 0,88–1,24

L’ampleur de la réduction du risque cardiovasculaire était considérée comme similaire à celle obtenue avec les statines pour une diminution absolue comparable du LDL-C.

Diabète et paramètres glycémiques

Chez les participants diabétiques, l’acide bempédoïque a entraîné des réductions relatives et absolues significatives des événements cardiovasculaires indésirables majeurs à quatre composantes. Le hazard ratio rapporté était de 0,83, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,72–0,95 et une réduction absolue du risque de 2,4 %. Aucun élément statistique ne démontrait que le statut glycémique modifiait l’effet du traitement.

Selon les données disponibles, l’acide bempédoïque n’a pas augmenté l’incidence d’un diabète nouvellement apparu ni aggravé l’hémoglobine A1c. Dans CLEAR Outcomes, l’apparition d’un diabète et l’hyperglycémie étaient moins fréquentes avec l’acide bempédoïque qu’avec le placebo. L’absence d’effet indésirable sur l’hémoglobine A1c a également été observée chez les patients présentant une normoglycémie ou un prédiabète.

Utilisation clinique

Situation clinique appropriée

Le rôle principal de l’acide bempédoïque est de réduire le LDL-C chez les patients qui :

• Sont incapables de prendre une statine en raison d’effets indésirables ou d’une intolérance.

• Nécessitent une réduction supplémentaire du LDL-C malgré la dose maximale tolérée de statine.

• Restent au-dessus de la cible de LDL-C malgré un traitement par statine avec ou sans ézétimibe.

• Peuvent bénéficier d’une option orale non statinique ayant démontré un bénéfice sur les événements cardiovasculaires.

L’acide bempédoïque peut être utilisé seul ou associé à d’autres hypolipémiants. L’association à dose fixe avec l’ézétimibe entraîne une réduction du LDL-C supérieure à celle obtenue avec chacun des deux agents seuls, bien que l’association elle-même n’ait pas été évaluée dans des essais portant sur les événements cliniques selon les données de la source.

Le choix du traitement non statinique doit tenir compte :

• De la réduction supplémentaire du LDL-C nécessaire.

• De la préférence du patient.

• De la disponibilité du traitement.

• Du coût.

• Du degré de tolérance aux statines et du traitement de fond.

Chez les patients ayant des antécédents de symptômes musculaires, les données disponibles justifient d’envisager, lorsque cela est possible, une dose maximale tolérée de statine, avec ajout d’un agent non statinique lorsque les objectifs de LDL-C ne sont pas atteints. Un traitement par statine à faible intensité un jour sur deux est décrit comme potentiellement efficace chez certains patients ayant présenté antérieurement des problèmes musculaires.

Posologie

La dose unique disponible est :

• Acide bempédoïque 180 mg par voie orale une fois par jour

Une association à dose fixe avec l’ézétimibe est également approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments, bien que la source ne fournisse pas les doses de ses composants.

Sécurité et effets indésirables

Effets musculosquelettiques

Comme son activation est concentrée dans le foie et que l’enzyme activatrice n’est pas exprimée dans le muscle squelettique, l’acide bempédoïque a des effets musculaires limités. Dans les études cliniques, le taux de myalgies était comparable à celui observé avec le placebo, et les événements indésirables musculaires étaient similaires à ceux observés avec le placebo.

Ce profil rend l’acide bempédoïque particulièrement pertinent lorsque les symptômes musculaires limitent le traitement par statine.

Acide urique et goutte

L’acide bempédoïque entraîne une faible augmentation réversible de l’acide urique. Dans CLEAR Outcomes, une hyperuricémie est survenue chez 10,9 % des patients recevant l’acide bempédoïque contre 5,6 % de ceux recevant le placebo. La goutte est survenue chez 3,1 % et 2,1 % des patients, respectivement.

Des antécédents de goutte ne constituent pas une contre-indication absolue, mais la prudence est de mise. Chez les patients ayant déjà présenté une goutte, une évaluation clinique du risque potentiel et une surveillance appropriée de la récidive des symptômes sont nécessaires.

Paramètres rénaux

De faibles augmentations réversibles de l’azote uréique sanguin et de la créatinine ont été observées. Dans CLEAR Outcomes, une insuffisance rénale a été rapportée chez 11,5 % des patients recevant l’acide bempédoïque contre 8,6 % de ceux recevant le placebo.

Enzymes hépatiques

Les élévations des enzymes hépatiques étaient plus fréquentes avec l’acide bempédoïque. Une élévation de l’alanine aminotransférase ou de l’aspartate aminotransférase à plus de deux fois la limite supérieure de la normale est survenue chez 4,5 % des patients traités contre 3,0 % de ceux recevant le placebo.

Autres effets indésirables

Les événements suivants ont été rapportés plus fréquemment avec l’acide bempédoïque qu’avec le placebo dans CLEAR Outcomes :

Ces observations justifient de prêter attention à l’acide urique, aux paramètres rénaux, aux enzymes hépatiques et à la numération-formule sanguine lorsque cela est cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant des comorbidités ou des symptômes pertinents. La source ne précise pas de calendrier formel de surveillance biologique au-delà de la réévaluation du LDL-C après une modification du traitement.

Évaluation biologique et suivi

Le LDL-C doit être mesuré 4–6 semaines après l’instauration ou l’intensification d’un traitement hypolipémiant. Cet intervalle permet d’évaluer la réponse au traitement et de déterminer si la cible de LDL-C a été atteinte.

La variabilité interindividuelle de la réduction du LDL-C étant importante, l’efficacité du traitement ne doit pas être évaluée uniquement sur la base de l’efficacité moyenne attendue. Le suivi doit intégrer :

• La réponse du LDL-C.

• L’observance et la tolérance.

• La nécessité d’une réduction supplémentaire du LDL-C.

• Les symptômes évocateurs de goutte ou de lithiase biliaire.

• Les anomalies hépatiques, rénales, de l’acide urique ou hématologiques lorsque cela est cliniquement approprié.

La source ne fournit pas de cibles spécifiques pour le LDL-C, l’acide urique, la créatinine, les transaminases ou l’hématocrite, et ne définit pas de protocoles d’adaptation posologique en cas de résultats anormaux.

Recommandations des sociétés savantes

Les recommandations européennes comprennent les éléments suivants :

Le cadre des recommandations place l’acide bempédoïque aux côtés de l’ézétimibe et des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 parmi les traitements non statiniques ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire. Le traitement peut être utilisé seul ou en association, selon l’importance de l’élévation résiduelle du LDL-C et les circonstances cliniques.

Chez les patients diabétiques, l’acide bempédoïque dispose de données en faveur d’un bénéfice cardiovasculaire sans aggravation de l’hémoglobine A1c ni augmentation de l’incidence d’un diabète nouvellement apparu. Chez les patients atteints d’une artériopathie périphérique, il a été associé à une réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, bien que son effet sur les maladies aortiques et les anévrismes de l’aorte abdominale nécessite des recherches supplémentaires.

Considérations pratiques pour la prescription

L’acide bempédoïque est particulièrement intéressant lorsque le traitement par statine n’est pas possible, car :

• Il est administré par voie orale une fois par jour.

• Son enzyme activatrice n’est pas exprimée dans le muscle squelettique.

• Les événements indésirables musculaires sont similaires à ceux observés avec le placebo.

• Il a démontré un bénéfice sur les événements cardiovasculaires chez des patients à haut risque intolérants aux statines.

• Il ne semble pas aggraver le contrôle glycémique.

• Il peut être associé à l’ézétimibe ou ajouté à un traitement par statine à la dose maximale tolérée.

Les principales précautions concernent :

• Les antécédents de goutte ou d’hyperuricémie.

• L’insuffisance rénale ou une tendance aux anomalies des paramètres rénaux.

• L’élévation des enzymes hépatiques.

• Les symptômes ou antécédents évocateurs d’une lithiase biliaire.

• Les variations de la numération plaquettaire ou de l’hématocrite lorsqu’elles sont cliniquement pertinentes.

Bien que la goutte ne constitue pas une contre-indication absolue, le risque potentiel d’élévation de l’acide urique doit être intégré aux décisions thérapeutiques partagées.

Pronostic et prise en charge à long terme

L’acide bempédoïque améliore les événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque incapables ou non désireux de prendre des statines, les données les plus solides concernant le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et revascularisation coronaire. Les données de l’essai n’ont pas démontré de réduction significative de la mortalité cardiovasculaire considérée séparément.

La prise en charge à long terme doit donc rester fondée sur le niveau de risque et ne doit pas considérer l’acide bempédoïque comme un substitut à une prévention cardiovasculaire globale. Son rôle est d’obtenir une réduction suffisante du LDL-C, soit en monothérapie chez les patients intolérants aux statines, soit en association avec une statine tolérée et d’autres traitements non statiniques.

La pérennité du traitement doit être réévaluée par un suivi périodique de :

• La valeur du LDL-C et l’atteinte de l’objectif thérapeutique.

• La tolérance et l’observance.

• La goutte, l’hyperuricémie et les autres effets indésirables.

• La nécessité persistante d’un traitement combiné.

• Les préférences du patient, l’accès au traitement et le coût.

La source disponible rapporte un suivi allant jusqu’à 40,6 mois dans CLEAR Outcomes. Elle ne fournit pas de données d’efficacité à plus long terme, d’intervalles précis de surveillance au-delà de la réévaluation lipidique à 4–6 semaines, ni de modalités détaillées de prise en charge des anomalies biologiques individuelles.