🚫 Lipoprotéine(a) : mesure et implications cliniques

Définition et structure

La lipoprotéine(a), abrégée Lp(a), est une particule de lipoprotéine circulante apparentée aux LDL. Elle contient une molécule d’apolipoprotéine B liée de manière covalente à l’apolipoprotéine(a). La longueur de l’apolipoprotéine(a) varie en raison de différences génétiquement déterminées dans le nombre de répétitions de type kringle-IV 2.

La concentration de Lp(a) est principalement déterminée par des facteurs génétiques, avec une héritabilité estimée entre environ 85 % et plus de 90 %. Les taux varient selon les groupes ethniques et restent généralement relativement stables tout au long de la vie. La Lp(a) est élevée chez environ une personne sur cinq.

Physiopathologie

La Lp(a) est associée à plusieurs processus pathologiques interdépendants :

• accélération de l’athérogenèse ;

• inflammation vasculaire ;

• progression de la sténose aortique calcifiée ;

• majoration d’un état prothrombotique.

Ses effets athérogènes et inflammatoires peuvent être en partie médiés par les phospholipides oxydés transportés par la particule. Les études génétiques et de randomisation mendélienne étayent une relation causale entre les variants génétiques associés à la Lp(a) et la maladie coronarienne. Des associations ont également été mises en évidence avec la maladie artérielle périphérique, l’accident vasculaire cérébral ischémique, l’anévrisme de l’aorte abdominale et la sténose valvulaire aortique calcifiée.

Dans les études épidémiologiques prospectives, la Lp(a) n’est pas associée à la maladie thromboembolique veineuse. Ses effets biologiques semblent différer de ceux des LDL, et une Lp(a) élevée peut conférer un risque plus important par particule ou par unité de cholestérol que le cholestérol LDL.

Implications cliniques

Une Lp(a) élevée est indépendamment associée à la survenue d’événements cardiovasculaires athéroscléreux, qu’il s’agisse d’un premier événement ou d’une récidive. Les associations les plus fortes concernent l’infarctus du myocarde et la sténose valvulaire aortique ; elles sont moins marquées pour la maladie artérielle périphérique et l’insuffisance cardiaque, et les plus faibles pour l’accident vasculaire cérébral ischémique ainsi que pour la mortalité cardiovasculaire ou toutes causes.

Le risque augmente progressivement à partir d’environ 30 mg/dL (62 nmol/L) jusqu’à 50 mg/dL (105 nmol/L), devient cliniquement pertinent au-dessus de 50 mg/dL (105 nmol/L) et augmente davantage à des concentrations supérieures. Une concentration supérieure à 50 mg/dL (≥105 nmol/L) peut donc être considérée comme un modificateur du risque cardiovasculaire, en particulier lorsque le risque initial est modéré ou proche d’un seuil décisionnel thérapeutique.

Ne pas tenir compte d’un taux élevé de Lp(a) peut conduire à une sous-estimation importante du risque cardiovasculaire. À l’inverse, le dosage de la Lp(a) n’apporte qu’une reclassification supplémentaire limitée au-delà des scores de risque global actuellement recommandés, et son interprétation doit rester intégrée à l’évaluation globale du risque.

Mesure

Qui doit être dépisté ?

Les recommandations actuelles préconisent de mesurer la Lp(a) au moins une fois au cours de la vie adulte. Le dosage est particulièrement pertinent chez :

• les personnes présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce ;

• les patients ayant une hypercholestérolémie familiale ou un taux très élevé de cholestérol LDL ;

• les personnes ayant des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce ;

• les personnes ayant des antécédents familiaux de Lp(a) élevée ;

• les personnes présentant une maladie cardiovasculaire non expliquée par les principaux facteurs de risque conventionnels ;

• les patients à risque modéré ou proches d’un seuil thérapeutique, lorsque la précision de l’évaluation du risque peut influencer la prise en charge.

Une seule mesure est généralement suffisante, car la Lp(a) est déterminée génétiquement et ne fluctue pas de manière importante au cours de la vie. Un contrôle peut être raisonnable après la ménopause lorsqu’une valeur préménopausique était limite, car les taux peuvent augmenter durant cette période.

Le dépistage en cascade des parents, des frères et sœurs et des enfants peut identifier les apparentés ayant une Lp(a) élevée et un risque accru de maladie cardiovasculaire précoce.

Unités et considérations relatives aux méthodes de dosage

La Lp(a) peut être exprimée en unités de masse, en mg/dL, ou en unités molaires, en nmol/L. L’expression en unités molaires est préférable. La conversion directe entre mg/dL et nmol/L n’est pas fiable, car la masse des particules varie selon la structure de l’apolipoprotéine(a) et le nombre de répétitions kringle-IV.

Les méthodes de dosage présentent une variabilité importante, notamment parce que la taille de l’isoforme de l’apolipoprotéine(a) peut entraîner une sous-estimation ou une surestimation. Les résultats doivent donc être interprétés en tenant compte de la méthode utilisée et des unités de rendu.

Évaluation biologique chez le patient cardiovasculaire

Chez les patients ayant une maladie coronarienne avérée ou suspectée, l’évaluation doit comprendre :

• le cholestérol total ;

• le cholestérol LDL ;

• le cholestérol HDL ;

• les triglycérides ;

• la créatinine sérique ou la cystatine C, avec estimation du débit de filtration glomérulaire ;

• l’hémoglobine glyquée.

Un bilan lipidique à jeun est nécessaire lorsqu’une dyslipidémie sévère ou une hypertriglycéridémie doit être caractérisée ou suivie, mais il n’est pas indispensable dans toutes les autres situations.

L’apolipoprotéine B peut fournir des informations pronostiques supplémentaires une fois la cible thérapeutique de cholestérol LDL atteinte, bien que son dosage systématique ne fasse pas l’objet d’un consensus. Le cholestérol non HDL, en particulier lorsque les triglycérides dépassent 200 mg/dL, peut rendre compte d’une grande partie des informations cliniquement pertinentes concernant les autres particules athérogènes.

Interprétation du risque et évaluation clinique

La Lp(a) doit être considérée comme un facteur d’aggravation ou de modification du risque, plutôt que comme une entité diagnostique isolée. La signification clinique d’une concentration mesurée dépend :

• du taux absolu de Lp(a) ;

• de l’âge et du sexe ;

• des facteurs de risque cardiovasculaire conventionnels ;

• des antécédents personnels de maladie athéroscléreuse ;

• des antécédents familiaux ;

• du cholestérol LDL et des autres paramètres lipidiques athérogènes ;

• de la présence d’une maladie rénale chronique, d’un diabète ou d’autres affections associées à un risque vasculaire.

Un taux élevé de Lp(a) est particulièrement important chez les patients jeunes présentant une maladie précoce, sans explication claire par les facteurs de risque conventionnels. Il peut également justifier une prévention plus intensive lorsque la décision d’instaurer ou d’intensifier un traitement hypolipémiant est par ailleurs incertaine.

Traitement et prise en charge

Principes généraux

Aucune donnée achevée sur les événements cliniques n’a encore établi qu’une diminution pharmacologique de la Lp(a) réduisait les événements cardiovasculaires athéroscléreux ou ralentissait la sténose valvulaire aortique. L’ampleur de la réduction de la Lp(a) nécessaire pour obtenir un bénéfice clinique est également inconnue.

En l’absence de traitement spécifique établi, la prise en charge doit se concentrer sur le contrôle rigoureux des facteurs de risque cardiovasculaire modifiables. Une réduction plus intensive du cholestérol LDL est raisonnable, en tenant compte à la fois du risque cardiovasculaire absolu et de la concentration de Lp(a).

Les patients présentant un risque global suffisamment élevé doivent être encouragés à instaurer ou à poursuivre un traitement par statine à forte intensité. Les décisions ne doivent pas reposer sur une tentative isolée de modifier la concentration de Lp(a), mais sur l’ensemble du profil de risque cardiovasculaire.

Traitements hypolipémiants

Les traitements fondés sur l’ARN inhibent la production hépatique d’apolipoprotéine(a). Leur potentiel est important, mais l’évaluation des effets indésirables reste indispensable. Des taux plus faibles de Lp(a) ont été associés à une augmentation modeste du risque de diabète dans les analyses génétiques, ce qui souligne la nécessité d’évaluer attentivement l’effet clinique net.

Prise en charge du cholestérol LDL

En attendant la disponibilité de traitements ciblant spécifiquement la Lp(a) et ayant démontré un bénéfice clinique, l’intensification de la réduction du cholestérol LDL constitue la principale réponse pharmacologique à une Lp(a) élevée, lorsqu’elle est justifiée par le risque global. Les options fondées sur les preuves au-delà des statines comprennent :

• l’ézétimibe ;

• les inhibiteurs de PCSK9 ;

• l’acide bempédoïque.

L’inclisiran est également identifié comme un traitement adjuvant de réduction du LDL chez les patients présentant un risque lipidique résiduel. Le choix du traitement doit être guidé par le risque cardiovasculaire, les concentrations lipidiques, les seuils thérapeutiques et le contexte clinique global, plutôt que par la seule Lp(a).

Recommandations des sociétés savantes

Les principales recommandations sont les suivantes :

• Mesurer la Lp(a) une fois au cours de la vie adulte, de préférence avec une méthode exprimant les résultats en nmol/L.

• Donner la priorité au dosage en cas de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce, d’hypercholestérolémie familiale, d’antécédents familiaux importants, de maladie cardiovasculaire inexpliquée et chez les personnes proches d’un seuil décisionnel thérapeutique.

• Considérer une Lp(a) supérieure à 50 mg/dL (≥105 nmol/L) comme un modificateur du risque cardiovasculaire.

• Utiliser le dépistage en cascade pour identifier les apparentés du premier degré concernés lorsqu’une concentration élevée de Lp(a) est mise en évidence.

• Ne pas utiliser la niacine spécifiquement pour réduire la Lp(a), car son bénéfice clinique n’a pas été démontré.

• Chez les patients présentant un risque global suffisamment élevé, renforcer l’observance d’un traitement par statine à forte intensité malgré une concentration élevée de Lp(a).

• En l’absence de traitement spécifique de la Lp(a) ayant démontré un bénéfice clinique, intensifier la prise en charge du cholestérol LDL et des autres facteurs de risque modifiables.

• Reconnaître que les traitements ciblés par oligonucléotides antisens et petits ARN interférents restent expérimentaux dans l’attente des essais évaluant les événements cardiovasculaires.

Biomarqueurs et examens biologiques associés

La Lp(a) est un biomarqueur pouvant refléter une fraction lipidique pathogène plutôt que simplement signaler un risque. Toutefois, sa contribution supplémentaire à la prédiction du risque au-delà des facteurs de risque conventionnels et des scores de risque établis est limitée.

Aucun autre biomarqueur n’a établi une place systématique dans l’évaluation du risque fondée sur la Lp(a). La protéine C réactive apporte peu d’informations prédictives supplémentaires au-delà des facteurs de risque traditionnels, bien que la protéine C réactive ultrasensible puisse identifier un risque inflammatoire résiduel chez les patients recevant un traitement hypolipémiant contemporain. Les peptides natriurétiques et la troponine cardiaque ultrasensible peuvent indiquer une atteinte cardiaque précoce, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires avant que les biomarqueurs cardiaques puissent être intégrés systématiquement à l’évaluation du risque en cas de syndrome coronarien chronique suspecté.

Le dépistage systématique de l’homocystéine n’est pas recommandé : l’association entre l’élévation de l’homocystéine et l’athérogenèse est modeste, et les essais portant sur les interventions visant à réduire l’homocystéine n’ont pas démontré de bénéfice clinique.

Pronostic et suivi

Une concentration élevée de Lp(a) est associée à une augmentation du risque au cours de la vie d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de récidive d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et de sténose valvulaire aortique calcifiée. Le risque augmente sur l’ensemble du spectre des concentrations, plutôt que d’apparaître uniquement au-delà d’un seuil unique.

Comme la Lp(a) est relativement stable au cours du temps, les dosages répétés ne sont pas systématiquement nécessaires. Le suivi doit plutôt porter sur :

• la réévaluation du risque cardiovasculaire global ;

• la surveillance et le traitement du cholestérol LDL et des autres lipides athérogènes ;

• la surveillance de la fonction rénale et de l’équilibre glycémique lorsque cela est cliniquement indiqué ;

• le renforcement des mesures hygiéniques et pharmacologiques de prise en charge des facteurs de risque ;

• le dépistage familial lorsqu’une valeur fortement élevée ou des antécédents familiaux pertinents sont présents.

Le bénéfice pronostique à long terme de la réduction de la Lp(a) reste à déterminer. Les essais randomisés en cours sur les oligonucléotides antisens, les petits ARN interférents et d’autres traitements ciblant la Lp(a) détermineront si la réduction biologique se traduit par une diminution des événements cardiovasculaires ou un ralentissement de la progression de la sténose valvulaire aortique.