🚫 Inhibiteurs de PCSK9 : indications, efficacité et accès

Définition et physiopathologie

La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) est une protéine hépatique qui régule la disponibilité du récepteur des lipoprotéines de basse densité (récepteur des LDL) à la surface des hépatocytes. En dirigeant ce récepteur vers la dégradation intracellulaire plutôt que vers son recyclage à la surface de l’hépatocyte, la PCSK9 réduit la clairance hépatique du cholestérol LDL circulant (LDL-C). Une activité accrue de la PCSK9 contribue donc à l’élévation des concentrations de LDL-C.

Les données génétiques justifient l’inhibition thérapeutique de cette protéine. Les mutations de gain de fonction de PCSK9 sont associées à l’hypercholestérolémie familiale (HF) et aux maladies coronaires précoces, tandis que les variants de perte de fonction sont associés à une protection contre les maladies cardiovasculaires. L’inhibition pharmacologique de PCSK9 augmente la disponibilité fonctionnelle des récepteurs hépatiques des LDL et favorise ainsi l’élimination du LDL-C plasmatique.

Deux principales stratégies thérapeutiques ont été développées :

• Inhibition de l’activité de la PCSK9 circulante, au moyen des anticorps monoclonaux évolocumab et alirocumab.

• Inhibition de la synthèse hépatique de PCSK9, au moyen de l’agent d’interférence ARN (siRNA) inclisiran.

L’ampleur de la réduction du LDL-C dépend en partie de l’expression résiduelle des récepteurs des LDL. Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 sont moins efficaces dans l’HF homozygote lorsque la fonction résiduelle des récepteurs des LDL est limitée.

Indications cliniques

Les inhibiteurs de PCSK9 sont utilisés comme traitement hypolipémiant additionnel chez les patients dont le LDL-C reste supérieur à la cible recommandée malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée, généralement associé à l’ézétimibe lorsque cela est approprié. La maladie cardiovasculaire athéroscléreuse clinique établie (ASCVD) et l’HF constituent les principales situations dans lesquelles ces médicaments ont obtenu une autorisation de mise sur le marché.

Dans le syndrome coronaire chronique, l’objectif recommandé de LDL-C est :

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), et

• Une réduction d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.

La séquence thérapeutique est généralement la suivante :

• Traitement par statine de forte intensité à la dose maximale tolérée.

• Ajout d’ézétimibe si la cible de LDL-C n’est pas atteinte.

• Ajout d’un inhibiteur de PCSK9 lorsque la cible n’est toujours pas atteinte malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée et l’ézétimibe.

Chez les patients présentant un événement athérothrombotique récidivant alors qu’ils reçoivent un traitement par statine à la dose maximale tolérée, un objectif de LDL-C inférieur à 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) peut être envisagé dans les circonstances précisées par les recommandations.

Les inhibiteurs de PCSK9 sont également pertinents chez les patients intolérants aux statines qui restent au-dessus de la cible malgré un traitement hypolipémiant alternatif. L’évolocumab et l’alirocumab ont entraîné des réductions du LDL-C nettement supérieures à celles obtenues avec l’ézétimibe dans les populations intolérantes aux statines.

Dans les maladies athéroscléreuses symptomatiques, les recommandations internationales identifient un bénéfice à l’ajout d’une inhibition de PCSK9 au traitement par statine lorsque le LDL-C est ≥1.8 mmol/L. Dans la maladie artérielle périphérique, l’ajout aux statines réduit davantage les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et les événements indésirables majeurs des membres (MALE), et améliore la distance de marche. Le rôle de l’inhibition de PCSK9 dans les maladies anévrismales de l’aorte thoracique ou abdominale demeure un domaine de recherche émergent.

Classes pharmacologiques et mécanismes

Anticorps monoclonaux

L’évolocumab et l’alirocumab sont des anticorps monoclonaux entièrement humains qui se lient à la PCSK9 circulante et empêchent son interaction avec le récepteur hépatique des LDL. Ils réduisent le LDL-C d’environ 50–60 %, y compris chez les patients recevant un traitement de fond par statine et chez ceux qui ne peuvent pas tolérer les statines, à condition que l’expression hépatique des récepteurs des LDL soit conservée.

Les effets lipidiques supplémentaires comprennent :

• Une réduction des triglycérides d’environ 25 %.

• Une possible augmentation du cholestérol HDL.

• Une réduction d’environ 25–30 % de la lipoprotéine(a), effet qui n’est pas partagé dans la même mesure par les statines.

Inclisiran

L’inclisiran est un petit ARN interférent ciblant le foie. Il favorise la dégradation de l’ARN messager codant la PCSK9 et supprime ainsi la synthèse hépatique de PCSK9. L’augmentation qui en résulte de la disponibilité des récepteurs des LDL réduit le LDL-C circulant.

Sa principale caractéristique pratique est sa durée d’action prolongée, permettant une administration deux fois par an. Il réduit le LDL-C et le cholestérol non-HDL jusqu’à environ 50 %, diminue l’apolipoprotéine B d’environ 20–40 % et exerce des effets variables sur les triglycérides et la lipoprotéine(a).

Approches expérimentales

Plusieurs autres approches d’inhibition de PCSK9 sont en cours de développement :

Efficacité

Effets sur le LDL-C et les autres lipides

L’évolocumab et l’alirocumab réduisent le LDL-C d’environ 40–60 % lorsqu’ils sont ajoutés à un traitement par statine, avec des réductions d’environ 50–60 % rapportées dans un large éventail de traitements de fond. La réponse est généralement similaire chez les personnes diabétiques et non diabétiques.

L’inclisiran entraîne une réduction supplémentaire du LDL-C d’environ 50 % chez les patients présentant une ASCVD ou une HF qui reçoivent déjà un traitement par statine ou un autre traitement hypolipémiant. Dans les données combinées de phase III incluant des patients atteints d’HF hétérozygote ou d’ASCVD, l’inclisiran administré deux fois par an a réduit le LDL-C d’environ 50.5 % lorsqu’il était ajouté à un traitement par statine à la dose maximale tolérée.

Effets sur les événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant une ASCVD cliniquement manifeste, l’évolocumab a réduit de 15 % par rapport au placebo le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable ou revascularisation coronaire. Le bénéfice était constant chez les patients diabétiques et non diabétiques. Au cours du suivi à long terme, la réduction du critère composite plus large associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral était d’environ 20 %, et l’effet sur la mortalité cardiovasculaire devenait statistiquement significatif.

Chez les patients ayant récemment présenté un syndrome coronaire aigu, l’alirocumab a réduit le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour angor instable, avec un rapport de risque de 0.85 par rapport au placebo. Dans le sous-groupe des patients diabétiques, la réduction relative était similaire entre les différentes catégories glycémiques, bien que le bénéfice absolu ait été plus important chez les patients diabétiques que chez ceux présentant un prédiabète ou une normoglycémie.

Une méta-analyse d’essais randomisés évaluant l’alirocumab ou l’évolocumab a montré une réduction d’environ 20 % des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Elle n’a pas mis en évidence de réduction significative de la mortalité toutes causes ou de la mortalité cardiovasculaire au cours du suivi moyen rapporté de 2.3 ans.

L’inclisiran a entraîné une réduction notable des MACE dans l’analyse combinée de phase III, mais son rôle définitif dans la maladie artérielle périphérique ainsi que les données concernant les événements cardiovasculaires restent moins solidement établis. Un essai évaluant les événements cardiovasculaires est en cours.

Diabète et sécurité neurocognitive

Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 n’ont pas augmenté l’incidence d’un diabète nouvellement apparu dans les populations étudiées rapportées, y compris chez les personnes présentant un prédiabète. Les données méta-analytiques n’ont également montré aucune association significative entre les inhibiteurs de PCSK9 et la survenue d’un diabète.

Les évaluations cognitives formelles réalisées avec l’évolocumab et l’alirocumab n’ont pas montré d’augmentation des troubles cognitifs par rapport au placebo, y compris chez les patients atteignant de très faibles concentrations de LDL-C. Le suivi à long terme de l’évolocumab n’a pas non plus montré d’excès d’événements neurocognitifs, d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, d’événements musculaires, d’événements indésirables graves ou de diabète nouvellement apparu par rapport au placebo.

Traitement médicamenteux et utilisation pratique

Évolocumab

Les schémas posologiques rapportés sont les suivants :

• 140 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, ou

• 420 mg par voie sous-cutanée une fois par mois.

Dans l’étude d’évaluation des événements cardiovasculaires, l’évolocumab a été utilisé chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et des facteurs de risque supplémentaires, recevant un traitement maximal par statine, avec ou sans ézétimibe, et ayant à l’inclusion un LDL-C ≥1.8 mmol/L ou un cholestérol non-HDL ≥2.6 mmol/L.

Alirocumab

Les données sources établissent que l’alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain approuvé, utilisé en association avec un traitement par statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans ézétimibe, notamment dans l’ASCVD établie et l’HF. La source ne fournit pas de dose spécifique.

L’alirocumab a été évalué après un syndrome coronaire aigu chez des patients recevant un traitement de fond par statine dont le LDL-C était ≥1.8 mmol/L, le cholestérol non-HDL ≥2.6 mmol/L ou l’apolipoprotéine B ≥80 mg/dL.

Inclisiran

L’inclisiran est administré par voie sous-cutanée deux fois par an. La source ne fournit pas de dose numérique.

Il est approuvé en complément d’un régime alimentaire et d’un traitement par statine à la dose maximale tolérée chez les patients atteints d’HF hétérozygote ou d’ASCVD nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C. Sa faible fréquence d’administration peut contribuer à surmonter les obstacles à l’observance associés à des injections plus fréquentes.

Tolérance et effets indésirables

Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 sont généralement bien tolérés. Les effets indésirables rapportés comprennent :

• Réactions au site d’injection.

• Symptômes pseudo-grippaux.

Ces effets surviennent chez environ 5 % des patients dans les données citées. De rares auto-anticorps ont été rapportés avec les anticorps monoclonaux entièrement humains.

L’inclisiran est également généralement bien toléré, bien que les réactions au site d’injection surviennent plus fréquemment qu’avec le placebo. La source ne fournit pas d’autres exigences de surveillance biologique ni de protocoles détaillés de prise en charge de ces réactions.

Recommandations des sociétés savantes

Syndrome coronaire chronique

Après un syndrome coronaire aigu

Le traitement hypolipémiant doit être instauré ou poursuivi par une statine à forte dose dès que possible, indépendamment de la concentration initiale de LDL-C. La cible de LDL-C est <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), associée à une réduction d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.

Si la cible n’est pas atteinte après 4–6 semaines de traitement par statine à la dose maximale tolérée, l’ézétimibe est recommandé. Si l’objectif reste non atteint après une période supplémentaire de traitement par statine et ézétimibe, l’ajout d’un inhibiteur de PCSK9 est recommandé. Le traitement hypolipémiant doit être intensifié au cours de l’hospitalisation initiale chez les patients qui recevaient déjà ce type de traitement avant leur admission.

Chez les patients présentant des événements athérothrombotiques récidivants dans les 2 ans suivant le premier syndrome coronaire aigu alors qu’ils reçoivent un traitement fondé sur une statine à la dose maximale tolérée, un objectif de LDL-C inférieur à 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) peut être envisagé.

Prévention secondaire au sens large

La réduction du risque cardiovasculaire selon les recommandations comprend :

• Sevrage tabagique.

• Alimentation saine de type méditerranéen.

• Limitation de la consommation d’alcool.

• Activité physique régulière, aérobie et de renforcement musculaire.

• Réduction du temps passé en position sédentaire.

• Réadaptation cardiaque structurée et multidisciplinaire après un syndrome coronaire aigu.

• Contrôle de la pression artérielle, avec une cible de l’ESC inférieure à 130/80 mmHg.

• Contrôle glycémique, avec une cible d’HbA1c inférieure à 7.0 % comme indiqué dans la source.

La stratégie hypolipémiante doit être intégrée à ces mesures et non utilisée isolément.

Accès et choix du traitement

La source indique que l’évolocumab et l’alirocumab ont obtenu une autorisation réglementaire chez les patients présentant une ASCVD clinique établie ou une HF dont le LDL-C reste supérieur à la cible malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans ézétimibe. L’inclisiran est approuvé en complément d’un régime alimentaire et d’un traitement par statine à la dose maximale tolérée chez les patients atteints d’HF hétérozygote ou d’ASCVD nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C.

Le choix entre les différents agents est influencé par :

• Le degré de réduction du LDL-C nécessaire.

• La présence d’une ASCVD, d’un syndrome coronaire aigu ou d’une HF.

• La dose maximale tolérée de statine.

• L’utilisation antérieure d’ézétimibe.

• L’intolérance aux statines.

• La fréquence d’injection souhaitée.

• Les considérations relatives à l’observance.

Les anticorps monoclonaux nécessitent une administration toutes les 2 semaines ou une fois par mois, selon l’agent et le schéma posologique, tandis que l’inclisiran ne doit être administré que deux fois par an. Le schéma moins fréquent de l’inclisiran peut être avantageux lorsque les injections fréquentes en auto-administration constituent un obstacle, bien que les données définitives concernant les événements cardiovasculaires soient encore en cours d’évaluation.

Pronostic et suivi

L’inhibition de PCSK9 améliore le profil de risque cardiovasculaire principalement grâce à une réduction importante du LDL-C. L’évolocumab et l’alirocumab réduisent les événements cardiovasculaires chez les patients présentant une ASCVD établie et procurent un bénéfice dans les sous-groupes diabétiques concernés, sans augmenter le risque de diabète nouvellement apparu. Les données à long terme de l’évolocumab soutiennent la persistance du bénéfice au cours d’un suivi prolongé, avec notamment une réduction des décès cardiovasculaires dans l’analyse d’extension rapportée.

Le suivi doit évaluer :

• L’atteinte de l’objectif de LDL-C et de la réduction en pourcentage requise par rapport à la valeur initiale.

• L’observance du traitement de fond par statine et ézétimibe.

• La tolérance, notamment les réactions au site d’injection et les symptômes pseudo-grippaux.

• Le contrôle continu des facteurs de risque cardiovasculaire.

• La nécessité d’intensifier le traitement lorsque le LDL-C reste supérieur à la cible.

Pour l’inclisiran, les données favorables concernant la réduction du LDL-C et la tolérance appuient son utilisation dans les populations approuvées, mais la source précise que les études portant sur les événements cardiovasculaires sont encore attendues ou en cours. En conséquence, les décisions thérapeutiques doivent distinguer les données établies de réduction des événements avec les anticorps monoclonaux des données actuellement en cours d’acquisition concernant les événements cardiovasculaires avec l’inclisiran.