🚫 Inclisiran et agents hypolipémiants émergents

Définition et justification thérapeutique

L’inclisiran est un petit ARN interférent (siRNA) ciblant le foie, conçu pour réduire la production de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Il agit par dégradation, dans les hépatocytes, de l’ARN messager codant la PCSK9. La diminution de la synthèse hépatique de PCSK9 réduit la concentration circulante de PCSK9, augmente la disponibilité à la surface cellulaire des récepteurs hépatiques des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et favorise ainsi l’élimination du LDL-C de la circulation.

Ce mécanisme diffère de celui des anticorps monoclonaux alirocumab et evolocumab, qui se lient à la PCSK9 circulante. L’effet intracellulaire prolongé de l’inclisiran permet une administration sous-cutanée seulement deux fois par an, ce qui constitue une distinction pratique importante par rapport aux traitements nécessitant des injections mensuelles ou bimensuelles. L’inclisiran est utilisé en complément des mesures diététiques et d’un traitement par statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autres hypolipémiants, lorsqu’une réduction supplémentaire du LDL-C est nécessaire, notamment chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) ou une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Le principe thérapeutique général est que la réduction du LDL-C est associée à un bénéfice cardiovasculaire quelle que soit la voie pharmacologique utilisée. Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu (SCA), la période précoce suivant l’événement est particulièrement vulnérable, et l’intensification retardée du traitement hypolipémiant peut laisser les patients exposés à un risque évitable. Les recommandations actuelles préconisent donc une prise en charge précoce et intensive : le traitement doit être instauré immédiatement et une bithérapie ou une polythérapie doit être ajoutée si nécessaire pour atteindre la cible recommandée de LDL-C.

Inclisiran : pharmacologie et effets lipidiques

L’inclisiran entraîne une réduction dose-dépendante de la PCSK9 et du LDL-C. Dans les études cliniques, les réductions du LDL-C ont généralement été d’environ 50 %, avec des réductions rapportées allant jusqu’à 50–55 % dans les synthèses fondées sur les recommandations. Il réduit également le non-HDL-C jusqu’à environ 50 % et l’apolipoprotéine B d’environ 20–40 %. Les effets sur les triglycérides et la lipoprotéine(a) sont variables ou modestes.

Dans les études de phase III portant sur des patients présentant une ASCVD ou au moins un équivalent de risque d’ASCVD et recevant des statines, l’inclisiran a produit une réduction supplémentaire du LDL-C d’environ 50 %. Cet effet était constant chez les patients diabétiques et non diabétiques. Une analyse groupée d’études incluant des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou d’ASCVD a montré une réduction du LDL-C d’environ 50,5 % lorsque l’inclisiran était ajouté à un traitement par statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant.

La durabilité de la réponse est au cœur de son utilisation clinique. Après la phase initiale du traitement, l’administration n’est nécessaire que deux fois par an. Cela peut réduire les obstacles à l’observance associés aux traitements injectables plus fréquents, bien que l’importance clinique d’une meilleure observance reste tributaire d’un suivi et d’une administration réguliers.

Indications cliniques et place dans la stratégie thérapeutique

L’inclisiran a été approuvé dans plusieurs pays européens en complément du régime alimentaire et d’un traitement par statine à la dose maximale tolérée chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou une ASCVD et nécessitant une réduction supplémentaire du LDL-C.

Il doit être envisagé dans le cadre d’une stratégie hypolipémiante progressive fondée sur des objectifs :

• Les interventions diététiques et hygiéno-diététiques constituent le socle du traitement.

• Les statines sont le traitement pharmacologique de première intention privilégié chez les patients présentant un risque accru d’ASCVD.

• L’ézétimibe est indiqué lorsque l’objectif de LDL-C n’est pas atteint avec une statine ou lorsque les statines ne peuvent pas être prescrites.

• Les traitements ciblant la PCSK9, notamment les anticorps monoclonaux ou l’inclisiran, permettent une réduction supplémentaire du LDL-C lorsqu’une diminution additionnelle est nécessaire.

• Le choix d’une association thérapeutique dépend de l’ampleur de la réduction supplémentaire du LDL-C nécessaire et des traitements antérieurs du patient.

L’inclisiran est particulièrement intéressant lorsqu’un effet thérapeutique durable et une administration peu fréquente sont souhaitables sur le plan clinique. Son effet sur les événements cardiovasculaires reste toutefois en cours d’évaluation dans une étude dédiée de morbi-mortalité.

Données issues des études cliniques

Dans une étude de phase II menée chez des patients à haut risque d’ASCVD, une dose unique d’inclisiran a entraîné, au 180e jour, des réductions du LDL-C allant d’environ 28 % à 42 %, selon la dose. Après deux doses, les réductions allaient d’environ 36 % à 53 %, toutes les comparaisons avec le placebo étant statistiquement significatives.

Les études de phase III ORION-10 et ORION-11 ont évalué des patients présentant un LDL-C élevé et une ASCVD ou au moins un facteur de risque d’ASCVD, et recevant des statines. L’inclisiran a produit une réduction supplémentaire du LDL-C d’environ 50 %, y compris chez les patients diabétiques.

Une analyse groupée des données individuelles des patients des études ORION-9, ORION-10 et ORION-11 a inclus environ 3 600 patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou une ASCVD. L’inclisiran a réduit le LDL-C d’environ 50,5 % lorsqu’il était ajouté à un traitement par statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autres hypolipémiants, et a été généralement bien toléré. Dans une analyse exploratoire, les événements cardiaques indésirables majeurs composites étaient réduits ; toutefois, ces résultats doivent être confirmés dans une étude dédiée de morbi-mortalité cardiovasculaire.

L’étude de morbi-mortalité ORION-4 évalue si l’inclisiran réduit les événements cardiovasculaires majeurs chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire établie. Par conséquent, l’efficacité biochimique de l’inclisiran est mieux établie que son effet définitif sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

Administration et considérations pratiques

L’inclisiran est administré par voie sous-cutanée deux fois par an après le schéma thérapeutique initial. Le schéma d’entretien semestriel constitue la principale caractéristique pratique du médicament et peut répondre aux difficultés d’observance associées aux injections mensuelles ou bimensuelles d’anticorps monoclonaux.

Les réactions au site d’injection surviennent plus fréquemment avec l’inclisiran qu’avec le placebo. Hormis ce constat, les données d’extension à long terme décrivent le médicament comme généralement bien toléré. Les sources disponibles ne fournissent pas de schéma spécifique de dose de charge, de volume d’injection, de dose en milligrammes ni d’instructions détaillées concernant l’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

L’ampleur de la réponse du LDL-C variant selon les individus, une surveillance biologique reste nécessaire. Le LDL-C doit être évalué environ 4–6 semaines après l’instauration ou toute modification du traitement. Une surveillance continue est également nécessaire afin de s’assurer que les objectifs thérapeutiques restent atteints et qu’un traitement supplémentaire n’est pas nécessaire.

Autres approches ciblant la PCSK9

Anticorps monoclonaux

L’alirocumab et l’evolocumab sont des anticorps monoclonaux dirigés contre la PCSK9 circulante. Ils réduisent le LDL-C jusqu’à environ 60 %, en monothérapie ou en association avec un traitement par statine à la dose maximale tolérée et/ou de l’ézétimibe. Lorsqu’ils sont ajoutés à des statines à forte intensité ou à la dose maximale tolérée, ils ont produit des réductions du LDL-C d’environ 46–73 % supérieures à celles du placebo et d’environ 30 % supérieures à celles obtenues avec l’ézétimibe.

Leurs effets semblent largement indépendants du traitement de fond. Ils réduisent également les triglycérides et la lipoprotéine(a), et augmentent le cholestérol des lipoprotéines de haute densité et l’apolipoprotéine A-I, bien que la contribution de ces modifications au bénéfice clinique reste incertaine.

La principale limite pratique soulignée dans les sources est la fréquence d’administration : les injections mensuelles ou bimensuelles peuvent altérer l’observance. Le coût, la sécurité à long terme, le rapport coût-efficacité et la place de ces agents en prévention primaire restent des considérations importantes.

Inhibiteurs expérimentaux oraux et à base de protéines de la PCSK9

Un inhibiteur cyclique peptidique de la PCSK9 administrable par voie orale a produit, dans une étude de phase IIb, une réduction du LDL-C d’environ 60 % par rapport à la valeur initiale. Le lerodalcibep, une petite protéine de liaison dirigée contre la PCSK9, a également significativement réduit le LDL-C dans une étude récente de phase III. Ces agents restent inscrits dans le paysage thérapeutique en évolution décrit dans les sources.

Une stratégie d’édition des bases destinée à inhiber de manière permanente l’expression du gène de la PCSK9 est actuellement évaluée dans des essais cliniques chez l’être humain. Cette approche diffère fondamentalement de l’inhibition médiée par les anticorps et de l’interférence transitoire par l’ARN, car elle vise à induire une modification génétique durable.

Traitements hypolipémiants conventionnels

Régime alimentaire et mode de vie

Les habitudes alimentaires associées à une plus faible incidence des événements cardiovasculaires comprennent une consommation accrue de fruits, de légumes non féculents, de fruits à coque, de légumineuses, de poisson, d’huiles végétales, de yaourt et de céréales complètes, ainsi qu’une consommation réduite de viande rouge et transformée, de glucides raffinés et de sel. Le remplacement des graisses animales, notamment les graisses laitières, par des graisses végétales et des acides gras polyinsaturés peut réduire davantage le risque d’ASCVD.

Les interventions hygiéno-diététiques influencent le risque cardiovasculaire à la fois directement et par leurs effets sur les lipides plasmatiques, la pression artérielle et la glycémie. Elles restent nécessaires même lorsqu’un traitement pharmacologique est prescrit.

Statines

Les statines inhibent la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase et réduisent le LDL-C, la morbidité et la mortalité liées à l’ASCVD, ainsi que le recours aux interventions coronaires. Elles réduisent également les triglycérides et peuvent diminuer le risque de pancréatite. Pour ces raisons, elles restent le traitement pharmacologique de première intention privilégié chez les patients présentant un risque accru d’ASCVD.

La myopathie est l’effet indésirable le plus fréquemment discuté, bien que les atteintes musculaires sévères soient rares et la rhabdomyolyse extrêmement rare. Des myalgies sont rapportées par environ 5–10 % des patients, mais, dans la plupart des cas, les symptômes ne sont pas imputables à la statine. De légères augmentations de la glycémie et de l’hémoglobine glyquée peuvent survenir, avec une augmentation dose-dépendante du risque de diabète de type 2. Des élévations des enzymes hépatiques peuvent également se produire et sont habituellement réversibles ; une surveillance systématique des enzymes hépatiques n’est pas indiquée.

La prise en charge des myalgies sans augmentation majeure de la créatine kinase consiste habituellement à remplacer la statine par une autre ou à utiliser une très faible dose plusieurs jours par semaine, puis à augmenter progressivement la fréquence ou la dose. Les interactions médicamenteuses doivent être réévaluées régulièrement, car les statines sont fréquemment associées à des traitements d’autres maladies chroniques.

Ézétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol. Il est considéré comme un traitement de deuxième intention, ajouté à une statine lorsque l’objectif de LDL-C n’est pas atteint ou utilisé lorsque le traitement par statine ne peut pas être prescrit. Le bénéfice supplémentaire de l’association de l’ézétimibe à une statine est conforme au principe selon lequel la réduction du LDL-C confère un bénéfice indépendamment de la modalité thérapeutique spécifique.

Acide bempédoïque

L’acide bempédoïque est un inhibiteur oral de la synthèse du cholestérol. Son utilisation est principalement décrite en association avec l’ézétimibe chez les patients intolérants aux statines. À la période considérée dans les sources, les données de morbi-mortalité cardiovasculaire n’étaient pas attendues avant la fin de 2022.

Syndromes coronariens aigus : traitement précoce par association

Les patients présentant un SCA sont exposés à un risque particulièrement élevé de récidive, notamment au cours de la première année suivant la sortie de l’hôpital. Les données observationnelles citées dans les sources décrivent une incidence cumulée de récidive d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou de décès cardiovasculaire d’environ 10 % au cours des 100 premiers jours suivant l’infarctus du myocarde et d’environ 33 % à 5 ans.

Une approche progressive conventionnelle peut nécessiter jusqu’à 12 semaines pour obtenir un traitement hypolipémiant optimal. Ce délai est cliniquement important, car la période immédiatement consécutive au SCA correspond à une phase de vulnérabilité accrue. L’inertie dans la prescription, une intensité thérapeutique insuffisante, les effets indésirables, la réticence à utiliser les statines et la perte de suivi peuvent tous contribuer à l’échec de l’atteinte des objectifs de LDL-C.

La stratégie privilégiée consiste donc à instaurer précocement une réduction intensive du LDL-C :

• Commencer immédiatement le traitement par statine au cours de l’épisode de SCA.

• Ajouter un ou plusieurs agents non statiniques ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire lorsque la réduction attendue du LDL-C avec la statine seule est insuffisante.

• Choisir l’association thérapeutique en fonction de la réduction supplémentaire nécessaire et du traitement hypolipémiant antérieur du patient.

• Réévaluer le LDL-C 4–6 semaines après l’instauration ou l’intensification du traitement.

• Poursuivre à vie le traitement visant à réduire le LDL-C afin d’atteindre la cible recommandée.

L’ajout d’ézétimibe au traitement par statine au cours de la période précoce suivant un SCA a été associé à une réduction supplémentaire du LDL-C et à une diminution modeste mais significative des événements cardiovasculaires indésirables. Une réduction très intensive du LDL-C instaurée au cours de la phase aiguë a été décrite comme réalisable et sûre dans de petites études, et le traitement aigu par anticorps monoclonaux dirigés contre la PCSK9 a été associé à une amélioration de la taille et de la composition des plaques coronaires dans les essais cités.

Les sources appuient le principe d’une stratégie « plus précoce, plus basse et meilleure » après un SCA, mais ne fournissent pas de valeurs spécifiques de cibles de LDL-C ni de protocole posologique aigu complet, médicament par médicament, pour le SCA.

Stratégies de réduction des triglycérides

Les triglycérides sont associés au risque coronaire, bien que leur relation soit décrite comme moins étroite que celle du LDL-C. L’activation génétique de la lipoprotéine lipase réduit les triglycérides sériques et est associée à une moindre incidence de maladie coronarienne. Cependant, la réduction pharmacologique de triglycérides modérément élevés par le pemafibrate n’a pas diminué les événements cardiovasculaires dans un vaste essai clinique.

À l’inverse, l’icosapent éthyl a été associé à une réduction de 25 % des événements ischémiques indésirables, y compris des décès cardiovasculaires, chez des patients présentant une hypertriglycéridémie modérée. Il reste incertain que le bénéfice ait été médié par la réduction des triglycérides elle-même.

D’autres stratégies émergentes comprennent l’inhibition de la protéine 3 semblable à l’angiopoïétine (ANGPTL3). Dans un petit essai de phase II mené chez des patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, la réponse à l’evinacumab variait considérablement selon le génotype, allant de l’absence de réduction à une réduction de 83 %. Un anticorps dirigé contre le complexe ANGPTL3/8 est également évalué dans des études précoces pour son potentiel à réduire à la fois les triglycérides et le LDL-C.

Plusieurs médicaments peuvent aggraver le profil lipidique. Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les triglycérides ; les bêtabloquants non sélectifs peuvent augmenter les triglycérides et réduire le cholestérol des lipoprotéines de haute densité ; l’acide rétinoïque, les œstrogènes, les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs peuvent augmenter les triglycérides. Les stéroïdes anabolisants peuvent provoquer une hypertriglycéridémie et un taux très faible de cholestérol des lipoprotéines de haute densité. Les antipsychotiques atypiques, certains antidépresseurs et les traitements antirétroviraux hautement actifs peuvent entraîner des anomalies des lipoprotéines et des troubles métaboliques.

Traitements ciblant la lipoprotéine(a)

L’élévation de la lipoprotéine(a) est associée à plusieurs mécanismes susceptibles d’accroître le risque cardiovasculaire, notamment l’accélération de l’athérogenèse, l’augmentation de l’inflammation vasculaire, l’aggravation de la sténose aortique calcifiée et la promotion d’un état prothrombotique.

En l’absence d’agents spécifiques établis réduisant la lipoprotéine(a), la prise en charge repose sur un contrôle intensif des autres facteurs de risque cardiovasculaire, adapté au risque cardiovasculaire global et à la concentration de lipoprotéine(a). Une aphérèse des lipoprotéines peut être envisagée chez les patients présentant une lipoprotéine(a) très élevée et une maladie cardiovasculaire progressive.

La plupart des hypolipémiants ont peu ou pas d’effet sur la lipoprotéine(a), bien que les traitements ciblant la PCSK9 et l’obicétrapib puissent produire des réductions modestes. Les oligonucléotides antisens et les traitements par siRNA ciblant les hépatocytes ont produit des réductions biochimiques spectaculaires et sont évalués quant à leurs effets sur les événements cardiovasculaires.

Pelacarsen

Le pelacarsen est un oligonucléotide antisens dirigé contre le gène LPA. Dans une étude de recherche de dose menée chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et des concentrations de lipoprotéine(a) d’au moins 60 mg/dL, il a réduit la lipoprotéine(a) de manière dose-dépendante, jusqu’à 80 %, indépendamment de la taille de l’isoforme ou du variant génétique. Les réactions au site d’injection étaient les événements indésirables les plus fréquents. Une étude de phase III de morbi-mortalité évalue son effet sur les événements cardiovasculaires.

Olpasiran et agents apparentés

L’olpasiran est un siRNA qui inhibe la synthèse hépatique de la lipoprotéine(a). Chez les patients présentant une ASCVD établie et des concentrations de lipoprotéine(a) supérieures à 150 nmol/L, il a réduit la lipoprotéine(a) de manière dose-dépendante, jusqu’à 100 % ; les réactions au site d’injection étaient les événements indésirables les plus fréquents.

D’autres traitements par siRNA, notamment le zerlasiran et le lepodisiran, sont en cours de développement clinique. Le muvalaplin est une petite molécule orale qui inhibe la formation de la lipoprotéine(a) en bloquant l’interaction entre l’apolipoprotéine(a) et l’apolipoprotéine B100 ; il peut réduire la lipoprotéine(a) jusqu’à environ 65 %.

La question de savoir si ces effets biochimiques se traduisent par une diminution des événements cardiovasculaires reste à l’étude.

Traitement anti-inflammatoire en complément de la réduction lipidique

L’inflammation est un facteur modifiable contribuant à l’athérothrombose. Les statines et les agonistes du récepteur du peptide-1 semblable au glucagon peuvent exercer des effets anti-inflammatoires en plus de leurs principales actions métaboliques, tandis que d’autres traitements ciblent directement l’inflammation.

Le canakinumab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’interleukine-1β, a réduit la protéine C-réactive ultrasensible et l’interleukine-6 sans modifier les taux lipidiques, et a modestement réduit un critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral chez des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et une protéine C-réactive ultrasensible ≥2 mg/L. Il n’a pas réduit la mortalité toutes causes et a été associé à un excès d’infections mortelles. Il ne fera donc pas l’objet d’un développement clinique pour cette indication.

Le méthotrexate à faible dose n’a pas réduit les événements cardiovasculaires et n’a pas non plus modifié les biomarqueurs inflammatoires à la dose étudiée.

La colchicine est l’option anti-inflammatoire actuellement disponible la plus prometteuse décrite dans les sources. Elle interfère avec la chimiotaxie et la phagocytose des cellules inflammatoires, réduit l’expression des molécules d’adhésion et modifie la production de cytokines. Chez les patients traités dans les 30 jours suivant un infarctus du myocarde, la colchicine à la dose de 0,5 mg par voie orale une fois par jour a réduit le critère ischémique principal sur environ 2 ans, bien que les pneumonies aient été plus fréquentes et que la mortalité toutes causes n’ait pas été réduite. Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique stable, la colchicine à la dose de 0,5 mg une fois par jour a réduit le critère composite principal sur environ 3 ans, mais un excès de décès non cardiovasculaires a été observé et la mortalité cardiovasculaire n’a pas été améliorée.

La colchicine à faible dose peut être envisagée en complément du traitement préventif recommandé par les recommandations chez les patients présentant une cardiopathie ischémique stable qui restent à haut risque malgré un traitement à la dose maximale tolérée. Sa marge thérapeutique étroite impose la prudence. Le médicament possède une longue demi-vie et son élimination dépend de la fonction rénale ; il est métabolisé par le CYP3A4 et constitue un substrat de la glycoprotéine P. Ces propriétés créent des risques d’interactions cliniquement importants et nécessitent une surveillance supplémentaire.

Autres traitements cardiovasculaires pertinents pour la prise en charge lipidique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine sont largement utilisés après un infarctus du myocarde, dans l’hypertension, la cardiopathie ischémique chronique et les maladies vasculaires à haut risque telles que le diabète. Leurs bénéfices sont surtout manifestes chez les patients présentant un risque accru, notamment ceux atteints de diabète ou d’une dysfonction ventriculaire gauche, ainsi que chez ceux dont la pression artérielle et le LDL-C restent insuffisamment contrôlés malgré les autres traitements. Leur utilisation systématique chez les patients ayant une fonction ventriculaire gauche normale et ayant déjà atteint les objectifs de pression artérielle et de LDL-C ne réduit pas les événements et n’est pas coût-efficace.

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 exercent des effets protecteurs cardiovasculaires et rénaux chez les patients diabétiques ou non diabétiques présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite. Ils favorisent la perte pondérale, abaissent la pression artérielle et réduisent le volume plasmatique.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent généralement être évités chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, car ils peuvent être associés à une augmentation faible mais réelle du risque d’infarctus du myocarde et de mortalité. Lorsqu’ils sont nécessaires, l’agent présentant le risque le plus faible doit être utilisé à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible ; la coadministration d’aspirine est recommandée dans les sources.

Surveillance et suivi fondés sur les recommandations

Les principales exigences de surveillance sont l’évaluation clinique de la tolérance, l’attention portée à l’observance, la recherche d’interactions médicamenteuses et la mesure sériée du LDL-C.

Le LDL-C doit être contrôlé 4–6 semaines après :

• l’instauration d’un traitement hypolipémiant ;

• la modification de la dose ou de l’association thérapeutique ;

• l’intensification du traitement pendant ou après un SCA.

La réponse au traitement variant selon les individus, une confirmation biologique est nécessaire plutôt que de se fonder uniquement sur la réduction moyenne attendue. Après un SCA, le traitement hypolipémiant doit être poursuivi à vie, avec des efforts continus pour maintenir le LDL-C à la cible recommandée.

Le suivi doit également porter sur les symptômes associés aux statines, les éventuelles anomalies des enzymes hépatiques, les effets glycémiques et les interactions médicamenteuses. Chez les patients recevant de la colchicine, l’élimination rénale, le métabolisme par le CYP3A4 et le statut de substrat de la glycoprotéine P imposent une attention particulière aux traitements concomitants et à la surveillance de la toxicité.

Pronostic et questions non résolues

La réduction intensive du LDL-C est associée à de meilleurs résultats après un SCA, et les données disponibles soutiennent l’instauration précoce et l’intensification rapide du traitement. L’inclisiran offre une réduction durable du LDL-C d’environ 50 % grâce à une administration deux fois par an et est généralement bien toléré, bien que les réactions au site d’injection soient plus fréquentes qu’avec le placebo.

L’effet définitif de l’inclisiran sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires doit encore être établi par une étude dédiée de morbi-mortalité. De même, le bénéfice clinique des traitements ciblant principalement la lipoprotéine(a), l’ANGPTL3 ou les nouvelles voies de la PCSK9 reste incertain. Le traitement anti-inflammatoire a montré que l’inflammation pouvait être modifiée à des fins thérapeutiques, mais l’absence de réduction constante de la mortalité toutes causes et la présence de signaux de sécurité infectieux ou autres, non cardiovasculaires, limitent actuellement son utilisation.

L’avenir de la prise en charge lipidique devrait impliquer des traitements de plus en plus durables, des associations thérapeutiques adaptées à la réduction de LDL-C nécessaire et des agents ciblant les risques résiduels tels que la lipoprotéine(a), les lipoprotéines riches en triglycérides et l’inflammation vasculaire. Les siRNA, les oligonucléotides antisens, les inhibiteurs administrables par voie orale et les stratégies d’édition génomique sont tous étudiés, mais leur place définitive dans la prévention cardiovasculaire courante dépendra de la confirmation de leur bénéfice clinique et de leur sécurité à long terme.