🚫 Ézétimibe : place dans la stratégie thérapeutique et réduction attendue du LDL-C

Définition et bases pharmacologiques

L’ézétimibe est un hypolipémiant non statinique qui inhibe le transporteur Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1) au niveau intestinal. En réduisant l’absorption intestinale du cholestérol, il diminue la quantité de cholestérol délivrée au foie. La réponse hépatique qui en résulte comprend une augmentation de l’expression des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR), ce qui favorise l’élimination des particules de LDL circulantes.

Son principal effet clinique est donc une réduction du cholestérol LDL (LDL-C), par un mécanisme complémentaire de celui des statines. Les statines réduisent la synthèse hépatique du cholestérol, tandis que l’ézétimibe limite son absorption intestinale.

Réduction attendue du LDL-C

L’ézétimibe entraîne une réduction modeste du LDL-C lorsqu’il est utilisé seul et une réduction supplémentaire lorsqu’il est ajouté à un traitement par statine.

La réduction absolue dépend de la concentration de LDL-C avant traitement et du schéma hypolipémiant associé. L’ézétimibe est particulièrement pertinent lorsque la réduction résiduelle du LDL-C requise est supérieure à celle qui peut raisonnablement être obtenue avec une statine seule, mais ne nécessite pas forcément l’effet plus important d’un inhibiteur de PCSK9.

Place dans le traitement hypolipémiant

Séquence thérapeutique générale

Le traitement par statine à forte intensité reste la pierre angulaire de la prise en charge hypolipémiante des patients présentant un syndrome coronaire chronique, un syndrome coronarien aigu (SCA), une artériopathie périphérique athéroscléreuse et d’autres situations à très haut risque décrites dans le document source. La statine doit être prescrite à la dose maximale tolérée.

Lorsque le LDL-C reste supérieur à la cible malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée, l’ézétimibe est le médicament d’association initial privilégié. Il constitue également une option pharmacologique de première intention appropriée lorsqu’un patient ne tolère aucun schéma thérapeutique comportant une statine.

La séquence thérapeutique chez les patients présentant un syndrome coronaire chronique est la suivante :

• Mesures hygiéno-diététiques et statine à forte intensité à la dose maximale tolérée.

• Ajouter l’ézétimibe si l’objectif de LDL-C n’est pas atteint.

• Ajouter un inhibiteur de PCSK9 si l’objectif reste non atteint malgré l’association d’une statine à la dose maximale tolérée et d’ézétimibe.

• Envisager l’acide bempédoïque chez certains patients, notamment en cas d’intolérance aux statines ou de persistance d’un LDL-C supérieur à la cible.

Chez les patients intolérants aux statines, l’ézétimibe peut être utilisé initialement. Si le LDL-C reste supérieur à la cible, l’acide bempédoïque est recommandé dans le contexte des recommandations concernées ; l’association à un inhibiteur de PCSK9 est également décrite chez les patients à haut risque présentant une artériopathie périphérique athéroscléreuse.

Syndrome coronaire chronique

Les patients présentant un syndrome coronaire chronique sont considérés comme exposés à un risque cardiovasculaire très élevé. L’objectif recommandé pour le LDL-C est :

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), et

• réduction d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.

Chez un patient présentant un événement athérothrombotique récidivant alors qu’il reçoit un traitement par statine à la dose maximale tolérée, un objectif de LDL-C inférieur à 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) peut être envisagé. Les recommandations citées décrivent une récidive dans les 2 ans dans certains contextes cliniques, tandis que la recommandation plus générale concernant la réduction lipidique fait référence à un événement récidivant sans exiger qu’il soit de même nature que l’événement initial.

L’ézétimibe est recommandé lorsque la cible de LDL-C n’est pas atteinte avec la dose maximale tolérée de statine. Cette recommandation est de classe I, avec un niveau de preuve B, dans les recommandations relatives à la réduction lipidique en cas de syndrome coronaire chronique.

Syndrome coronarien aigu

La période qui suit immédiatement un SCA est associée à un risque particulièrement élevé de récidive d’événements cardiovasculaires. Une réduction intensive du LDL-C doit donc être instaurée précocement plutôt que différée jusqu’au suivi ambulatoire.

Un traitement par statine à forte dose doit être instauré ou poursuivi le plus tôt possible, quelle que soit la concentration initiale de LDL-C. Chez les patients recevant déjà un traitement hypolipémiant avant l’admission, celui-ci doit être intensifié au cours de l’hospitalisation initiale.

L’ézétimibe peut être ajouté au cours de l’hospitalisation pour SCA dans plusieurs situations :

• lorsque le patient reçoit déjà une statine à la dose maximale tolérée et qu’il est peu probable qu’il atteigne la cible de LDL-C avec la statine seule ;

• lorsque le patient ne prenait pas auparavant de statine mais qu’il est peu probable qu’il atteigne l’objectif avec une statine à forte intensité en monothérapie ;

• lorsque le patient recevait avant le SCA une statine à faible ou moyenne intensité et nécessite une intensification du traitement.

Les recommandations indiquent que l’ajout d’ézétimibe après 4–6 semaines de traitement par statine à la dose maximale tolérée est recommandé lorsque l’objectif de LDL-C n’a pas été atteint. En outre, l’instauration d’une association statine à forte intensité–ézétimibe au cours de l’hospitalisation initiale doit être envisagée chez les patients présentant un SCA et n’ayant jamais reçu de traitement, lorsqu’il est peu probable qu’ils atteignent la cible avec la statine seule.

Lorsqu’un patient recevait déjà une association statine–ézétimibe avant l’admission et reste au-dessus de la cible, un inhibiteur de PCSK9 doit être instauré au cours de l’hospitalisation pour SCA conformément aux recommandations citées.

Diabète

L’association ézétimibe–statine revêt une importance particulière chez les patients diabétiques ayant présenté récemment un SCA. Dans la population de l’étude IMPROVE-IT, la réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs était plus importante dans le sous-groupe de patients diabétiques que dans l’ensemble de la cohorte.

Les patients atteints de diabète de type 1 peuvent présenter une absorption du cholestérol accrue par rapport à ceux atteints de diabète de type 2. Cela fournit un fondement pharmacologique à une efficacité potentiellement supérieure de l’ézétimibe dans le diabète de type 1, bien que le document source précise que des essais randomisés dédiés restent nécessaires pour l’évaluer spécifiquement.

Chez les patients plus jeunes atteints de diabète de type 1, un traitement précoce par statine peut être justifié lorsque la durée d’évolution de la maladie est longue, que deux facteurs de risque supplémentaires sont présents ou qu’il existe une microalbuminurie. L’ézétimibe peut être particulièrement utile lorsque le LDL-C reste supérieur à la cible malgré le traitement par statine.

Artériopathie périphérique athéroscléreuse

Un traitement hypolipémiant est recommandé chez les patients présentant une artériopathie périphérique athéroscléreuse. L’objectif de LDL-C est <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), associé à une réduction supérieure à 50 % par rapport à la valeur initiale.

Les statines sont recommandées chez tous les patients atteints d’artériopathie périphérique. Si la cible de LDL-C n’est pas atteinte avec un traitement par statine à la dose maximale tolérée, l’ajout d’ézétimibe est indiqué. Si l’association reste insuffisante, un inhibiteur de PCSK9 est recommandé.

Chez les patients intolérants aux statines, à haut risque cardiovasculaire et n’atteignant pas l’objectif de LDL-C avec l’ézétimibe, l’acide bempédoïque peut être ajouté, seul ou en association avec un inhibiteur de PCSK9.

Données cliniques concernant le bénéfice cardiovasculaire

Chez les patients ayant présenté récemment un SCA, l’ajout d’ézétimibe au traitement par statine a démontré un bénéfice cardiovasculaire en plus de la réduction du LDL-C.

Dans l’étude IMPROVE-IT, 18,144 patients ayant présenté récemment un SCA et dont les valeurs initiales de LDL-C étaient comprises entre 50 et 125 mg/dL (1.3–3.2 mmol/L) ont reçu un traitement par statine avec ou sans ézétimibe. L’ézétimibe était administré à la dose de 10 mg/jour. Au cours des 7 années de suivi, l’association a entraîné une réduction relative supplémentaire de 6.4 % des événements cardiovasculaires athéroscléreux.

Le critère d’évaluation des événements cardiovasculaires indésirables majeurs défini dans les recommandations comprenait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’angor instable nécessitant une réhospitalisation, une revascularisation coronaire réalisée au moins 30 jours après la randomisation ou un accident vasculaire cérébral non fatal. Dans la synthèse des recommandations, l’association simvastatine–ézétimibe réduisait ce critère composite par rapport à la simvastatine seule, avec un hazard ratio de 0.94 et un intervalle de confiance à 95 % de 0.89–0.99. L’effet du traitement était plus marqué chez les patients diabétiques, chez lesquels le hazard ratio était de 0.85, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0.78–0.94.

Le bénéfice absolu était décrit comme modeste, avec une réduction absolue du risque de 2.0 % dans le contexte de SCA cité. Néanmoins, ces résultats étayent le principe selon lequel une réduction supplémentaire du LDL-C par l’ézétimibe apporte un bénéfice additionnel sur les événements lorsqu’il est ajouté à un traitement par statine.

Une étude comparant l’association statine d’intensité modérée–ézétimibe à une statine à forte intensité en monothérapie a montré la non-infériorité de l’association pour un critère composite évalué à 3 ans. Dans le groupe recevant l’association, une proportion plus importante de patients atteignait un LDL-C <70 mg/dL et les arrêts ou réductions de dose liés à une intolérance étaient moins fréquents. Ce résultat est en faveur du recours à un traitement combiné lorsqu’une statine à forte intensité est mal tolérée ou insuffisamment efficace.

Utilisation du médicament et prescription pratique

Dose

La dose spécifiquement mentionnée dans le document source est la suivante :

• Ézétimibe 10 mg une fois par jour

Il s’agissait de la dose utilisée dans les données d’évaluation des événements cardiovasculaires après SCA résumées ci-dessus.

L’ézétimibe est couramment utilisé en association avec une statine, sous forme de comprimés séparés ou d’une association à dose fixe. Des associations à dose fixe comprenant une statine et de l’acide bempédoïque sont également disponibles, bien que les doses spécifiques des produits ne soient pas fournies dans le document source.

Association aux statines

L’ézétimibe doit généralement être associé à la dose maximale tolérée de statine lorsque le patient peut prendre une statine. Cette association est pharmacologiquement complémentaire et procure une réduction supplémentaire du LDL-C d’environ 15–20 %.

Les données disponibles indiquent que l’ajout d’ézétimibe à une statine n’augmente pas la fréquence des élévations de la créatine kinase ni des événements indésirables musculaires par rapport au traitement par statine seule. Cela est important en pratique clinique lorsqu’une intensification thérapeutique est nécessaire chez des patients préoccupés par des symptômes musculaires ou incapables de tolérer des doses plus élevées de statine.

Intolérance aux statines

Chez les patients incapables de tolérer tout schéma thérapeutique comportant une statine, l’ézétimibe peut être utilisé comme traitement non statinique de première intention. Si l’objectif de LDL-C n’est toujours pas atteint, les recommandations citées préconisent l’ajout d’acide bempédoïque. Chez les patients à haut ou très haut risque, d’autres agents non statiniques ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire peuvent être sélectionnés en fonction de l’ampleur de la réduction du LDL-C requise.

Sécurité hépatique et musculaire

L’insuffisance hépatique aiguë mettant en jeu le pronostic vital associée à l’ézétimibe est décrite comme très rare. L’ajout d’ézétimibe au traitement par statine n’a pas entraîné davantage d’élévations de la créatine kinase ni d’événements indésirables musculaires que la statine en monothérapie dans les données résumées.

Le bilan lipidique doit être réévalué après l’instauration ou la modification du traitement, en tenant compte des problèmes de sécurité et de la tolérance. Les recommandations relatives au SCA préconisent une réévaluation après 4–6 semaines.

Recommandations des sociétés savantes

Syndrome coronaire chronique

Syndrome coronarien aigu

Artériopathie périphérique

Surveillance et suivi

Le LDL-C doit être contrôlé 4–6 semaines après l’instauration ou l’intensification du traitement, puis après chaque modification thérapeutique ultérieure. L’évaluation doit déterminer :

• si l’objectif de LDL-C a été atteint ;

• si la réduction en pourcentage requise par rapport à la valeur initiale a été obtenue ;

• si le traitement est toléré ;

• si des problèmes de sécurité imposent une modification du schéma thérapeutique.

Après un SCA, le traitement hypolipémiant doit être poursuivi à vie, avec pour objectif de maintenir le LDL-C à la cible recommandée. L’instauration précoce du traitement est soulignée, car la période post-SCA est particulièrement à risque et les retards d’intensification peuvent prolonger l’exposition à un LDL-C insuffisamment contrôlé.

Le suivi doit également porter sur l’observance, car l’inertie thérapeutique, les effets indésirables, la réticence à utiliser les statines et le retard de la consultation post-hospitalisation peuvent tous contribuer à l’échec de l’atteinte des objectifs de LDL-C. Une polypill peut être envisagée comme stratégie visant à améliorer l’observance en prévention secondaire après un SCA.

Mesures hygiéno-diététiques et réduction globale du risque

L’ézétimibe doit être intégré à un programme plus large de prévention cardiovasculaire plutôt qu’utilisé comme intervention isolée. Les recommandations citées mettent l’accent sur :

• l’arrêt complet du tabagisme ;

• une alimentation saine de type méditerranéen ;

• la limitation de la consommation d’alcool ;

• la pratique régulière d’exercices aérobies et de renforcement musculaire ;

• la réduction du temps passé en position sédentaire ;

• le contrôle pondéral ;

• la participation à un programme structuré de réadaptation cardiaque médicalement supervisée après un SCA.

Chez les fumeurs, un accompagnement lors du suivi et un traitement pharmacologique d’aide au sevrage par substituts nicotiniques, varénicline ou bupropion peuvent être envisagés, seuls ou en association.

Pronostic

La valeur pronostique de l’ézétimibe est surtout établie en association avec une statine chez les patients ayant présenté récemment un SCA. La réduction supplémentaire des événements cardiovasculaires majeurs est modeste en termes absolus, mais cliniquement pertinente, en particulier chez les patients qui restent au-dessus des objectifs stricts de LDL-C malgré le traitement par statine.

Ce bénéfice est cohérent avec le principe thérapeutique général selon lequel une diminution plus importante du LDL-C est associée à une réduction plus importante de la fréquence des événements cardiovasculaires. Il est également pertinent dans les différents sous-groupes cliniques décrits dans le document source, notamment chez les patients diabétiques, ceux présentant une artériopathie périphérique et les femmes, chez lesquelles les effets relatifs de l’ajout d’ézétimibe à une statine à forte intensité seraient similaires à ceux observés chez les hommes.

L’ézétimibe occupe donc une place centrale en deuxième ligne après un traitement par statine à la dose maximale tolérée, ainsi qu’une place de première intention chez les patients qui ne tolèrent pas les statines. Son effet modeste sur le LDL-C, le bénéfice démontré sur les événements cliniques, son mécanisme complémentaire et son profil favorable de sécurité musculaire et hépatique en font l’agent non statinique d’association initial privilégié chez la plupart des patients n’atteignant pas la cible de LDL-C avec une statine seule.