🇸🇪 Classification de Rai pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Klinisk bakgrund

Rai-stadieindelning togs fram för ett kliniskt behov som är lika relevant i dag som 1975: att skilja patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som kan följas utan behandling från dem som kräver intervention. Indelningen bygger på premissen att KLL är en sjukdom präglad av progressiv ackumululation av icke-funktionella lymfocyter, där sjukdomsbördan i benmärg, lymfkörtlar, mjälte och lever gradvis driver fram anemi och trombocytopeni [1]. Stadieindelningen tjänar två beslut: om patienten har aktiv sjukdom som motiverar behandling, och vilken riskgrupp patienten tillhör för prognosticering och stratifiering i studier [3].

I modern KLL-handläggning har Rai-stadiet behållit sin plats som ett av flera prognostiska variabler, men det kompletteras nu obligatoriskt med molekylära markörer som TP53-mutationsstatus och IGHV-mutationsstatus samt serummarkörer som β2-mikroglobulin [3, 4]. En patient med Rai-stadium 0 men TP53-mutation har avsevärt sämre prognos än vad det kliniska stadiet ensamt antyder.

Beräkning av Rai-stadieindelning

Stadieindelningen är hierarkisk: det mest avancerade fyndet avgör stadiet. Lymfocytos med benmärgsinfiltration är förutsättningen för att stadierna ska vara tillämpliga. Därefter tillämpas fyra binära fynd i ordning:

$$\text{Stadium} = \begin{cases}0 & \text{om endast lymfocytos} \ \text{I} & \text{om } +\text{lymfadenopati} \ \text{II} & \text{om } +\text{hepato-/splenomegali} \ \text{III} & \text{om } +\text{anemi (Hb}<11\text{ g/dL)} \ \text{IV} & \text{om } +\text{trombocytopeni (Tpk}<100\times10^9\text{/L)}\end{cases}$$

Modifierade riskgrupper sammanförs stadium till tre band: låg (stadium 0), intermediär (stadium I till II) och hög (stadium III till IV). Lymfadenopati definieras som varje palpabel lymfkörtelgrupp med diameter ≥1 cm. Hepatomegali och splenomegali bedöms kliniskt vid palpation. Anemitröskeln är hemoglobin under 11 g/dL och trombocytopenitröskeln är trombocyter under 100 × 10⁹/L, båda utan annan förklaring än KLL.

Härledningskohorten utgjordes av 125 patienter med KLL vid Memorial Sloan Kettering, diagnostiserade innan modern bildearing och långt innan molekylär prognosticering existerade [1]. Medianöverlevnaden från diagnos var per stadium: stadium 0 mer än 150 månader, stadium I 101 månader, stadium II 71 månader, stadium III 19 månader och stadium IV 19 månader. Stadieindelningens prognostiska värde kvarstod efter justering för ålder och kön, medan ålder och kön i sig var dåliga prediktorer för överlevnad när stadiet beaktades. Systemet validerades mot två tidigare publicerade kohorter med likartade resultat [1].

Tolkning i praktiken

Gränsen mellan intermediär och hög risk är den kliniskt viktigaste: stadium III och IV skiljer sig inte åt i överlevnad i härledningskohorten (båda 19 månader) men är tydligt sämre än stadium 0 till II [1]. I en jämförande studie av 133 patienter fanns ingen signifikant överlevnadsskillnad mellan Rai-stadium 0, I och II, medan skillnaden mellan dessa och stadium III till IV var statistiskt signifikant [2]. Detta stödjer den modifierade tremodellen där stadium 0 till II samlas till en intermediär grupp och stadium III till IV utgör en separat höggrupp.

Validering och prestanda

Rai-stadieindelningen validerades redan i härledningsstudien mot två externa kohorter med bibehållen prognostisk precision [1]. I den turkiska jämförelsekohorten på 133 patienter bekräftades mönstret: stadium 0 till II skilde inte signifikant från varandra, medan stadium III och IV hade markant kortare medianöverlevnad (20,9 respektive 9,8 månader) [2].

I den internationella CLL-IPI-metaanalysen på 3 472 behandlingsnaiva patienter från åtta fas III-studier var kliniskt stadium (Binet A eller Rai 0 mot Binet B till C eller Rai I till IV) en av fem oberoende prognostiska faktorer för overall survival, vid sidan av TP53-status, IGHV-mutationsstatus, β2-mikroglobulin och ålder [4]. CLL-IPI uppnådde en c-statistik på 0,723 (95 % KI 0,684 till 0,752) i träningskohorten och bekräftades i externa valideringskohorter (Mayo och SCALE). Att Rai-stadiet där reducerades till en binär variabel (Rai 0 mot Rai I till IV) återspeglar att den finare femstegsindelningen inte tillför prognostisk information utöver den grova uppdelningen låg mot hög risk i moderna kohorter [4].

En systematisk översikt av 21 publicerade KLL-prediktionsmodeller fann att Rai-stadium var en av de vanligaste ingående variablerna (användes i 33 % av modellerna), men att methodologisk kvalitet generellt var bristfällig: endast 43 % rapporterade diskriminationsmått och endast 23 % rapporterade kalibrering [5]. Hög risk of bias gällde 94 % av studierna, framförallt på grund av otillräcklig datahantering och saknad extern validering.

Begränsningar

Rai-stadieindelningen fångar enbart den kliniska sjukdomsbördan och saknar helt information om sjukdomens biologiska aggressivitet. En patient med Rai-stadium 0 kan ha obehandlad IGHV-muterad KLL med indolent förlopp över årtionden, eller IGHV-omuterad KLL med del(17p) som kräver tidig intervention. Två patienter med samma stadium kan ha diametralt olika prognos [3, 4].

Stadieindelningen har inte revaliderats i kohorter behandlade med moderna riktade terapier (BTK-hämmare, venetoclax). Härledningskohorten från 1975 speglar en patientpopulation som var äldre, diagnostiserades med annan metodik och behandlades med klorambucil eller ingenting [1]. Den modifierade tremodellen (låg, intermediär, hög) kompenseras för att stadium I och II inte separerar sig från stadium 0 i överlevnad, men tröskeln för intermediär mot hög risk bygger på en kohort där medianöverlevnaden för stadium III och IV var endast 19 respektive 19 månader, vilket inte återspeglar utfallen med dagens behandlingsalternativ [1, 2].

Kliniska fynd som lymfadenopati och hepatosplenomegali är operatörsberoende och reproducerbarheten är begränsad, särskilt för palpation av mjälte och lymfkörtlar som inte lättet palperas. Ultraljud eller datortomografi kan påvisa lymfadenopati eller organomegali som palpatoriskt saknas, vilket kan leda till understadiering. Anemi och trombocytopeni kan ha andra orsaker än KLL och måste verifieras som KLL-relaterade innan de inkluderas i stadiet.

Källor

1. Rai KR m.fl. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975. PMID: 1139039
2. Zengin N m.fl. Comparison of Rai and Binet Classifications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology 1997. PMID: 27406802
3. Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. American Journal of Hematology 2021. PMID: 34625994
4. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncology 2016. PMID: 27185642
5. Tuerxun A m.fl. Prediction models for different types of leukemia: a systematic review and critical appraisal. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2025. PMID: 41014388