🇸🇪 Facteur R en cas d'atteinte hépatique

Klinisk bakgrund

Vid misstänkt läkemedelsutlöst leverskada (DILI) är det första steget inte att fastställa orsaken, utan att klassificera det biokemiska mönstret. Anledningen är praktisk: den strukturerade kausalitetsbedömning som följer, i första hand RUCAM, använder olika poängskalor beroende på om skadan är hepatocellulär, kolestatisk eller blandad. Fel mönsterklassificering leder alltså till fel RUCAM-skala och därmed fel kausalitetspoäng.

R-faktorn fyller denna funktion. Den kvantifierar förhållandet mellan aminotransferasstegring och ALP-stegring, båda uttryckta som multipler av respektive övre normalgräns, och ger en enskild kvot som sorterar skadan i ett av tre mönster. Instrumentet är inte ett kausalitetsverktyg och säger ingenting om vilket läkemedel som orsakat skadan, men det är en förutsättning för att kausalitetsbedömningen ska bli rätt.

Beräkning av R-faktorn

R-faktorn beräknas som kvoten mellan ALAT och ALP, båda normaliserade mot sina respektive övre normalgränser:

$$R = \frac{\text{ALAT} / \text{ALAT ULN}}{\text{ALP} / \text{ALP ULN}}$$

där ALAT och ALP är patientens aktuella serumvärden i U/L och ULN är laboratoriets övre normalgräns för respektive analys. Klassificeringen görs enligt följande band:

R-faktorn introducerades som en integrerad del av RUCAM-metoden, som togs fram av Danan och Benichou baserat på slutsatser från internationella konsensusmöten om läkemedelsorsakade leverskador [1]. Metoden tillämpades ursprungligen på rapporter om akut leverskada och validerades med hjälp av fall med positiv rechallenge som extern standard. I den uppdaterade RUCAM från 2016 betonas att en korrekt klassificering av skademönstret är avgörande, eftersom den bestämmer vilken poängskala som ska användas för de efterföljande kausalitetskriterierna [2].

Tolkning i praktiken

R-faktorn ska beräknas på det första ALAT- och ALP-par som tagits efter att leverskadan upptäckts, innan värdena förändras under skadeförloppet. Detta är kritiskt: mönstret kan skifta över tid. I en prospektiv studie från det amerikanska DILIN-nätverket, som omfattade 22 fall av statinutlöst leverskada ur en kohort på 1188 patienter, hade två patienter initialt ett blandat mönster (R mellan 2 och 5) men utvecklade senare kolestatiska värden med ikterus och pruritus [3]. Om man använder värden tagna senare i förloppet riskerar man alltså att klassificera skadan fel.

När mönstret är fastställt styr det vilket RUCAM-protokoll som tillämpas: hepatocellulär skada använder en skala där aminotransferasernas förlopp vägs tyngre, medan kolestatisk skada använder en skala där ALP och bilirubin är mer centrala. Vid blandat mönster används ett medelvärde av de två skalorna [2].

Ett hepatocellulärt mönster (R ≥ 5) bör dessutom väcka särskild vaksamhet för allvarlighetsgrad. Enligt ACG:s kliniska riktlinjer från 2021 bär hepatocellulär ikterus en dödlighet på upp till 10 procent, och patienter med progressiv ikterus med eller utan koagulopati bör remitteras till specialistsjukvård för bedömning, inklusive eventuell levertransplantationsutredning [4].

Validering och prestanda

R-faktorn är inte en prediktionsmodell i traditionell mening och saknar därför mått som c-statistik eller kalibrering. Dess validitet ligger i att den återspeglar den underliggande patofysiologin: hepatocellulär skada dominerar vid parenkymatos nedbrytning med hög aminotransferasfrisättning, medan kolestatisk skada uppvisar relativt högre ALP-stegring.

I DILIN-studien av statinhepatotoxicitet tillämpades R-faktorn konsekvent för att kategorisera 21 av 22 fall (ett fall uteslöts på grund av akut-på-kronisk leversvikt med liten enzymstegring) [3]. Fördelningen blev 12 hepatocellulära och 9 kolestatiska fall, med två initialt blandade som senare skiftade mot kolestatiskt mönster. Detta bekräftar att R-faktorn är användbar i prospektiva kohorter men också att den är känslig för när i förloppet proverna tas.

RUCAM-metoden i sin helhet, där R-faktorn är ett tidigt steg, har testats för reproducerbarhet av ett oberoende team i den ursprungliga publiceringen [1]. I den uppdaterade versionen från 2016 förfinades kriteriedefinitionerna för att minska interobservatorvariabilitet [2].

Begränsningar

R-faktorn gäller enbart för att beskriva det biokemiska mönstret vid akut leverskada. Den fastställer inte orsakssamband och ska aldrig användas ensam för att avgöra om ett läkemedel är ansvarigt. För kausalitetsbedömning krävs ett strukturerat verktyg, i första hand RUCAM, som väger in temporalitet, uteslutning av alternativa diagnoser, rechallenge-data och andra kriterier [1, 2].

Flera specifella fallgropar finns:

• Tidsberoende förskjutning. Som beskrivits ovan kan mönstret skifta under förloppet. Värden tagna sent kan visa ett annat mönster än det som var förhärskande vid skadedebuten. Använd alltid det första provparet.
• Saknade eller inkompletta prover. Om endast ALAT eller endast ALP är förhöjt kan kvoten inte beräknas meningsfullt. En isolerad ALAT-stegring utan ALP-förhöjning talar informellt för hepatocellulärt mönster, men R-faktorn förutsätter båda värdena.
• Redan normaliserade värden. Om patienten söker sent i förloppet med redan fallande enzymer kan R-faktorn missleda. I DILIN-studien uteslöts ett fall av akut-på-kronisk leversvikt just för att enzymprofilen inte gick att klassificera [3].
• Kronisk leverskada. R-faktorn är utformad för akuta skador. Vid kroniska eller intermitterande enzymstegringar är mönstret ofta mindre tydligt och kvoten mindre informativ.
• Laboratoriets ULN. Kvoten beror helt av att rätt övre normalgräns används för både ALAT och ALP. Om laboratoriet har olika referensintervall för män och kvinnor, eller om gränserna reviderats, måste de värden som gällde vid provtagningstillfället användas.

Källor

1. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs, I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993;46(11):1323-1330. PMID: 8229110
2. Danan G, Teschke R. Roussel Uclaf Causality Assessment Method for Drug-Induced Liver Injury: Present and Future. Front Pharmacol. 2019;10:853. PMID: 31417407
3. Russo MW, Hoofnagle JH, Gu J, Fontana RJ, Barnhart H, Kleiner DE, Chalasani N, Bonkovsky HL. Spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 2014;60(2):679-686. PMID: 24700436
4. Chalasani NP, Maddur H, Russo MW, Wong RJ, Reddy KR. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol. 2021;116(5):878-898. PMID: 33929376