🇸🇪 Cholestérol LDL, équation de Sampson

Klinisk bakgrund

LDL-kolesterol är det primära målet för lipidsänkande behandling i så gott som alla aktuella riktlinjer, och tröskelvärdena har sjunkit successivt. Vid mycket låga LDL-nivåer, särskilt i kombination med förhöjda triglycerider, blir den klassiska Friedewald-ekvationen alltmer osäker. Den bygger på en fast kvot mellan triglycerider och VLDL-kolesterol (5:1), vilket inte gäller vid hypertriglyceridemi, och laboratorier faller ofta tillbaka på direkta kemiska LDL-assayer när triglyceriderna överstiger 400 mg/dL. Dessa assayer är dock dåligt standardiserade och kan ge systematiskt avvikande resultat. Sampsons ekvation togs fram för att fylla detta gap: en beräknad LDL-skattning som förblir användbar upp till triglyceridnivåer om 800 mg/dL och som dessutom presterar bättre än Friedewald vid låga LDL-nivåer, utan att kräva några ytterligare analyser utöver standardlipidpanelen [1].

Beräkning av LDL-kolesterol, Sampsons ekvation

Ekvationen skattar LDL-kolesterol utifrån tre variabler som ingår i ett standardlipidprov: totalkolesterol (TC), HDL-kolesterol och triglycerider (TG). Alla värden anges i mg/dL. Ekvationen använder dessutom non-HDL-kolesterol, vilket beräknas som TC minus HDL-kolesterol. Den fullständiga formeln är:

$$\text{LDL-C} = \frac{\text{TC}}{0{,}948} - \frac{\text{HDL-C}}{0{,}971} - \left(\frac{\text{TG}}{8{,}56} + \frac{\text{TG} \times \text{non-HDL-C}}{2140} - \frac{\text{TG}^2}{16100}\right) - 9{,}44$$

där $\text{non-HDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C}$.

Till skillnad från Friedewald, som använder en fast TG:VLDL-kvot, skattar Sampsons ekvation VLDL-kolesterol med en multipel regressionsmodell där både en linjär TG-term, en interaktionsterm mellan TG och non-HDL-kolesterol samt en kvadratisk TG-term ingår. Detta gör att ekvationen fångar den icke-linjära relationen mellan triglycerider och VLDL-kolesterol vid höga TG-nivåer.

Härledningskohorten utgjordes av 8 656 patienter som undersöktes vid National Institutes of Health Clinical Center mellan 1976 och 1999, med totalt 18 715 LDL-C-mätningar utförda med β-kvantifiering som referensmetod [1]. Data delades slumpmässigt i lika stora tränings- och valideringsset. Kohorten hade en överrepresentation av patienter med dyslipidemi, inklusive många med mycket höga LDL-C- och TG-nivåer, vilket var ett medvetet designval för att säkerställa att ekvationen skulle fungera just i de svåra fallen. Extern validering gjordes mot både β-kvantifiering (n = 28 891) och direkta LDL-C-assayer (n = 252 888) från flera oberoende datakällor [1].

Tolkning i praktiken

Sampsons ekvation är inte ett riskbedömningsinstrument utan en beräkningsmetod för att ersätta eller komplettera Friedewald-ekvationen i laboratoriet. Det skattade LDL-C-värdet ska tolkas mot samma behandlingströsklar som gäller för direkt mätt LDL-C, det vill säga i enlighet med gällande riktlinjer för kardiovaskulär prevention.

Den kliniska nyttan uppstår i två specifika situationer:

När triglyceriderna överstiger 800 mg/dL ska ekvationen inte användas. I det läget bör direkt mätning övervägas, alternativt att man behandlar utifrån non-HDL-kolesterol i stället.

Validering och prestanda

I härledningsstudien rapporterades en lutning på 0,964 mot β-kvantifiering, RMSE 15,2 mg/dL och R² 0,9648, vilket var överlägset Friedewald (lutning 1,056, RMSE 32 mg/dL, R² 0,8808) och Martin (lutning 0,945, RMSE 25,7 mg/dL, R² 0,9022) [1]. För patienter med hypertriglyceridemi var den genomsnittliga absoluta skillnaden (MAD) 24,9 mg/dL för Sampson jämfört med 56,4 mg/dL för Friedewald och 44,8 mg/dL för Martin. Antalet felklassificeringar vid behandlingströsklarna 70, 100 och 190 mg/dL minskade med 35 % för patienter med TG 400 till 800 mg/dL jämfört med Friedewald [1].

I den stora externa valideringen i Very Large Database of Lipids (VLDbL), med 5 051 467 patienter och ultracentrifugering (VAP) som referens, klassificerade Sampsons ekvation LDL-C till rätt behandlingskategori i 86,3 % av fallen, jämfört med 89,6 % för Martin/Hopkins och 83,2 % för Friedewald [2]. Medianfelet var 1,7 mg/dL för Sampson, 0,3 mg/dL för Martin/Hopkins och högre för Friedewald. För patienter med TG 150 till 399 mg/dL var Sampsons träffsäkerhet 79,3 % mot Martin/Hopkins 83,5 % och Friedewald 67,8 % [2].

Vid högre triglyceridnivåer (TG 400 till 799 mg/dL) har flera studier visat att Sampsons ekvation presterar sämre än väntat. I en jämförande studie av 111 939 patienter med TG i detta intervall var Sampsons träffsäkerhet 40,4 %, jämfört med 62,1 % för extended Martin/Hopkins och 19,3 % för Friedewald [3]. För patienter med LDL-C under 70 mg/dL var Sampsons träffsäkerhet 26,4 %, och för LDL-C under 40 mg/dL endast 14,4 %. Andelen patienter med ett fel på 30 mg/dL eller mer vid LDL-C under 40 mg/dL var 38,7 % för Sampson, jämfört med 2,7 % för extended Martin/Hopkins och 92,5 % för Friedewald [3]. Författarna drar slutsatsen att oavsett vald metod bör man vara försiktig med skattad LDL-C i detta triglyceridintervall.

En studie av 88 943 turkiska vuxna, där direkta LDL-C-assayer (Roche, Beckman, Siemens) användes som referens, fann att extended Martin/Hopkins generellt var mest överensstämmande, men för patienter med TG ≥400 mg/dL presterade Sampsons ekvation bäst eller delat bäst beroende på assay [4]. Samtidigt underskattade Sampsons ekvation LDL-C i takt med stigande triglycerider för Roche- och Beckman-assayerna [4].

En retrospektiv studie av 146 106 patienter med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom och TG under 400 mg/dL fann en diskordans på 9 % mellan Friedewald och Sampson vid tröskeln 70 mg/dL, och 7 % mellan Sampson och Martin/Hopkins [5]. Bland patienter med TG ≥150 mg/dL hade 27 % en skillnad på mer än 10 mg/dL mellan Friedewald och Sampson, och 23 % mellan Sampson och Martin/Hopkins. Martin/Hopkins skattade konsekvent högre LDL-C än både Friedewald och Sampson, vilket tyder på att Sampson, liksom Friedewald, kan medföra risk för underskattning och underbehandling hos högriskpatienter [5].

Begränsningar

Sampsons ekvation är inte validerad för triglycerider över 800 mg/dL och ska inte användas i detta område. Även inom det validerade intervallet (TG 400 till 800 mg/dL) är osäkerheten betydande, särskilt vid låga LDL-C-nivåer, och flera oberoende studier har visat att extended Martin/Hopkins presterar bättre i detta intervall [2, 3].

Härledningskohorten från NIH Clinical Center (1976 till 1999) var selekterad med en överrepresentation av patienter med svår dyslipidemi. Detta stärkte ekvationens prestanda just för dessa patienter i härledningen, men kan ha överdrivit fördelen jämfört med Friedewald i en mer normalfördelad population. I den stora VLDbL-kohorten, som är befolkningsrepresentativ för USA, var Sampsons ekvation visserligen bättre än Friedewald totalt, men sämre än Martin/Hopkins [2].

Ekvationen förutsätter att samtliga ingående värden (TC, HDL-C, TG) är korrekt uppmätta. Vid icke-fastande provtagning kan triglyceriderna vara förhöjda utan att återspegla patientens basala metabolism, vilket påverkar skattningen. Ekvationen korrigerar inte för Lp(a)-kolesterol, som bidrar till uppmätt LDL-C men inte är mottaglig för statinbehandling.

En viktig fallgrop är att Sampsons ekvation, liksom Friedewald, tenderar att underskatta LDL-C vid låga nivåer och förhöjda triglycerider, även om underskattningen är mindre uttalad än för Friedewald. För patienter där ett exakt LDL-C-värde är avgörande för behandlingsbeslutet, särskilt vid etablerad kardiovaskulär sjukdom och LDL-C nära en behandlingströskel, bör direkt mätning eller Martin/Hopkins-ekvationen övervägas i första hand [2, 5].

Källor

1. Sampson M, Ling C, Sun Q m.fl. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–8. PMID: 32101259
2. Samuel C, Park J, Sajja A m.fl. Accuracy of 23 equations for estimating LDL cholesterol in a clinical laboratory database of 5,051,467 patients. Glob Heart. 2023;18(1):36. PMID: 37361322
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Ertürk Zararsız G, Bolat S, Cephe A m.fl. Validation of Friedewald, Martin-Hopkins and Sampson low-density lipoprotein cholesterol equations. PLoS One. 2022;17(5):e0263860. PMID: 35559957
5. Sajja A, Li HF, Spinelli KJ m.fl. Discordance between standard equations for determination of LDL cholesterol in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2022;79(6):530–541. PMID: 35144744