🇸🇪 Dutch Lipid Clinic Network Criteria pour l'hypercholestérolémie familiale

Klinisk bakgrund

Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en autosomalt dominant genetisk störning som leder till förhöjt LDL-kolesterol från födseln och kraftigt förhöjd risk för förtida kranskärlssjukdom. Prevalensen i nordeuropeiska populationer uppskattas till cirka 1/200, men färre än 1 % av dessa patienter är diagnostiserade i de flesta länder [1]. Vid obehandlad heterozygot FH utvecklar män kranskärlssjukdom i medeltal före 55 års ålder och kvinnor före 60 [1].

Dutch Lipid Clinic Network Criteria (DLCN) togs fram för att standardisera den kliniska diagnosen av heterozygot FH i situationer där genetisk testning inte omedelbart är tillgänglig. Kriterierna bygger på en sammansättning av hereditet, patientens egen anamnes, kliniska fynd, obehandlat LDL-kolesterol och resultat av genetisk analys. Poängen stratifierar patienten i säker, sannolik, möjlig eller osannolik FH och används för att prioritera vidare utredning och behandling samt för att identifiera släktingar som bör erbjudas kaskadscreening [1].

Beräkning av Dutch Lipid Clinic Network Criteria

DLCN beräknas som summan av det enskilt högsta poängsatta fyndet inom var och en av fem kategorier. Inom varje kategori räknas alltså inte summan av alla positiva fynd, utan endast det fynd som ger högst poäng.

$$\text{DLCN} = \max(H) + \max(P) + \max(C) + f(\text{LDL-C}) + D$$

där $\max(H)$ är högsta poäng inom hereditet (0–2), $\max(P)$ är högsta poäng inom patientens anamnes (0–2), $\max(C)$ är högsta poäng inom klinisk undersökning (0–6), $f(\text{LDL-C})$ är den obehandlade LDL-kolesterolnivån omvandlad till poäng (0–8) och $D$ är DNA-mutation (0 eller 8). LDL-C-poängen bestäms av:

$$f(\text{LDL-C}) = \begin{cases} 8 & \text{om LDL-C} \geq 8{,}5 \text{ mmol/L} \ 5 & \text{om } 6{,}5 \leq \text{LDL-C} < 8{,}5 \ 3 & \text{om } 5{,}0 \leq \text{LDL-C} < 6{,}5 \ 1 & \text{om } 4{,}0 \leq \text{LDL-C} < 5{,}0 \ 0 & \text{om LDL-C} < 4{,}0 \end{cases}$$

Ett särdrag hos DLCN är att en identifierad funktionell mutation i LDLR, APOB eller PCSK9 ger 8 poäng, vilket ensamt placerar patienten i kategorin sannolik FH och kombinerat med vilket som helst annat positivt fynd i kategorin säker FH. Detta återspeglar att genetisk bekräftelse är den starkaste enskilda diagnosen.

Kriterierna utvecklades av ett nederländskt nätverk av lipidkliniker och publicerades i samband med en internationell expertpanels riktlinjer för heterozygot FH [2]. De har därefter antagits av European Atherosclerosis Society som det kliniska diagnoseverktyget i den europeiska konsensusrapporten från 2013 [1]. DLCN är inte härlett ur en statistisk modell på en definierad kohort, utan bygger på expertkonsensus. Den stora valideringen i en obegränsad allmänbefolkning kom från Köpenhamnsstudien, där 69 016 deltagare i Copenhagen General Population Study klassificerades med DLCN-kriterierna och prevalensen av säker eller sannolik FH (>5 poäng) befanns vara cirka 1/200 [1].

Tolkning i praktiken

En patient som hamnar i kategorin sannolik eller säker FH bör erbjudas genetisk testning om det är tillgängligt, och om en patogen mutation identifieras bör förstagradssläktingar erbjudas kaskadscreening med lipidprofil och, om möjligt, genetisk testning [1].

Validering och prestanda

I den japanska valideringsstudien av Tada m.fl. analyserades 857 patienter remitterade till ett universitetssjukhus mellan 2010 och 2022 [3]. Andelen patienter med en patogen variant i FH-relaterade gener var 77,1 % i gruppen säker FH, 28,7 % i sannolik FH, 13,0 % i möjlig FH och 1,2 % i osannolik FH (P-trend <0,001). Kardiovaskulär sjukdom var signifikant associerad med diagnostisk kategori, med justerad OR 9,1 för säker FH, 4,2 för sannolik FH och 2,8 för möjlig FH jämfört med osannolik FH [3]. Detta bekräftar att DLCN-stratifieringen fungerar som avsett för riskseparation.

I den italienska LIPIGEN-studien på 1 377 vuxna med genetiskt bekräftad FH klassificerades endast 37,9 % som säker FH och 28,5 % som sannolik FH enligt DLCN [4]. Så många som 43,4 % av patienterna saknade data för minst ett av de åtta kriterierna, och cirka 10 % saknade data för fyra eller fler. Studien visade också att användningen av uppmätta kontra uppskattade obehandlade LDL-C-värden avsevärt kunde förändra poängen [4].

En österrikisk studie på 469 patienter som genomgick genetisk testning vid två specialiserade lipidmottagningar fann att DLCN inte presterade bättre än enbart ett obehandlat LDL-C-tröskelvärde på 190 mg/dL (4,9 mmol/L) för att förutsäga genetiskt bekräftad FH [5]. DLCN-känsligheten var 53,8 % jämfört med 84,9 % för LDL-C ensamt, medan specificiteten var 84,1 % respektive 39,0 %. Betydande diskrepanser observerades mellan bedömningar gjorda av behandlande läkare och retrospektiv poängsättning, och i median saknades 3 av 8 kriterier i kliniskt material [5].

Begränsningar

DLCN är utvecklat för vuxna patienter med misstänkt heterozygot FH. Det är inte validerat för barn, där både LDL-C-trösklar och kliniska fynd skiljer sig, och separata pediatriska kriterier har föreslagits [1].

Det vanligaste problemet i praktiken är ofullständig data. I både den italienska och österrikiska kohorten saknades en stor andel kriterier, vilket sänker poängen systematiskt och leder till att genuina FH-fall missas [4, 5]. Särskilt hereditetsuppgifter och resultat av klinisk undersökning (senxantom, arcus cornealis) är ofta inte tillgängliga eller inte dokumenterade i journalen [4].

LDL-C-poängen kräver obehandlat värde. Om patienten redan står på lipidsänkande behandling måste värdet korrigeras, vanligen genom att multiplicera med 1,3 för statinbehandling, vilket bygger på antaganden om behandlingseffekt och kan införa osäkerhet [4]. Alternativt kan obehandlat LDL-C uppskattas utifrån behandlat värde och känd behandlingseffekt, men denna metod har visat sig påverka DLCN-poängen avsevärt [4].

DLCN identifierar inte alla patienter med genetiskt bekräftad FH. I LIPIGEN-studien klassificerades drygt 60 % av genetiska FH-fall som möjlig eller osannolik FH [4], och i den österrikiska kohorten var känsligheten endast 53,8 % [5]. Detta är särskilt uttalat för patienter med måttligt förhöjt LDL-C som bär mutationer med mildare fenotyp, såsom vissa PCSK9-varianten [3].

Slutligen har instrumentet inte visats överträffa en enkel LDL-C-tröskel för screening i allmänbefolkningen [5]. Dess styrka ligger snarare i att kombinera flera informationskällor till en samlad klinisk bedömning, och i att ge en strukturerad grund för att prioritera genetisk testning och kaskadscreening av släktingar.

Källor

1. Nordestgaard BG m.fl. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal 2013. PMID: 23956253
2. Civeira F, International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004. PMID: 15177124
3. Tada H m.fl. Validation of the 2022 Clinical Diagnostic Criteria of Familial Hypercholesterolemia in Japan. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2024. PMID: 37967952
4. Casula M m.fl. Evaluation of the performance of Dutch Lipid Clinic Network score in an Italian FH population: The LIPIGEN study. Atherosclerosis 2018. PMID: 30270079
5. Ferch M m.fl. Performance of LDL-C only compared to the Dutch Lipid Clinic Network Score for screening of familial hypercholesterolaemia: the Austrian experience and literature review. European Journal of Preventive Cardiology 2025. PMID: 39535057